药物研发试验中存在的问题和改进之道

何权瀛

众所周知，各种新药上市前都需要经过临床前试验，即上市前研发阶段。临床试验与临床医疗有着质的区别。临床医疗是用已被证明的安全有效的方法解决患者的实际疾病问题而进行的医疗干预。其收益和风险的评估是针对患者本人进行的。而临床药物研发则是为获得可以被普遍承认的结果而进行的干预，受试者会承受潜在的风险，其研究结果是为了增加医学科学知识，让未来的患者受益。尽管多年来上市前药物研发已经形成一整套的程序和法规[1-2]，然而很少有人系统地评价药物上市前试验中存在的问题，本文尝试对于这个问题进行一些初步探讨。

1 药物研发的周期

临床药物研发通常分为以下四个时期，其名称、设计和研究目的见表1。

2 临床前动物实验的地位、意义及其局限性

几乎所有的临床药物试验均是先通过动物实验，在这方面许多动物对人类的健康和医学的发展是做出了巨大贡献的。许多国家在动物实验大楼中均设有实验动物灵堂，明确实验动物对人类健康的巨大贡献，而且近年来越来越多的高校科研机构均已明确，即使动物实验在正式开始研究之前也需要通过相应的伦理审查，充分体现了人类对动物的尊重。

目前认为疾病的动物模型的优越性主要表现为以下几个方面[3]123：(1)避免直接在人身上进行试验造成的危害；(2)复制出临床上平时不易见到的疾病，如放射病、毒物中毒、烈性传染病；(3)克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病率低的缺点；(4)可以严格控制试验条件，增加试验材料的可比性；(5)简化试验操作，便于收集试验样品；(6)有助于全面认识疾病的本质。

但是，不容置疑的是，几乎全部动物实验全部具有不容忽视的局限性，现分述如下。

表1药物研发周期示意表

分期设计研究目的临床前动物实验动物模型 发现有临床意义的生物活性的新药后进行动物实验来评价安全性、药理性、生物活性和毒理性体外实验室模型制剂学研究Ⅰ期(首次人体或试验性研究)健康志愿者或患者代谢作用(如何吸收、分布、代谢和分泌)开放式对各种器官和组织的药理作用非对照随剂量增高而变化的耐受性、不良反应和毒性单剂量或多剂量根据药代动力学结果评估有效性单一或若干研究机构寻找剂量范围生物等效性或生物利用度药物相互作用Ⅱ期(试验性研究)受试者为患者最小/最大有效剂量随机研究药物治疗病症的有效性(小规模)安慰剂对照或有效药物对照最大耐受剂量常为盲法试验常见短期不良反应和风险单剂量或多剂量药代动力学多研究中心Ⅲ期(决定性研究)受试者为患者有效性(大规模)遵循常规医疗实践环境疗效/风险关系随机长期不良反应安慰剂或市售治疗药物对照确定标签剂量盲性试验(可后续非盲性治疗)与现行医疗标准和其他治疗措施比较多研究中心不同患者群体药物服用安全性和有效性Ⅳ期(上市后临床试验)受试者为患者药物促销手段遵循常规医疗实践环境安全性确证随机为声称优于同适应证竞争药物或替代治疗药物而进行直接对比研究安慰剂或有效药物对照药物经济学研究多研究中心生活质量认证试验追踪观察式安全性研究(也许由于有条件批准所致)监督另外的未预料或罕见不良反应事件

2.1 实验动物与人的种属差异性

尽管目前国内外对于选用实验的动物的品系、种类、繁殖、饲养条件都有明确和严格的规定[3]124，这为规范动物实验奠定了科学基础。但是必须看到不管选择什么样的动物进行模拟人体试验，动物毕竟是动物，它与人类之间存在着巨大差异。尽管基因组研究表明，人与老鼠的基因95%是相同的，然而毕竟有5%是不同的，就是这5%的差异具体到人体和老鼠的解剖、生理方面的差异则是十分明显的，有时即使是1%的差异也会造成不同种属生物机体结构和功能的巨大差别。

2.2 实验动物品种太单调

至于实验动物的选择，不同疾病造模时选择动物均有所不同，以哮喘为例，可以选择猿猴、猫、犬、豚鼠、大鼠和小鼠。灵长类动物固然更接近人类，但是其造模费用太大不可能广泛应用。所以过去大多推荐使用豚鼠，但是近年来限于科研经费，用于哮喘发病机制及临床药物研究时，多用小鼠，其造价比较低，饲养条件要求不高，但这样就难以避免其局限性。

2.3 动物实验研究未能包括人的社会心理问题

众所周知，人与动物存在巨大差异，这里暂且不谈其解剖、组织结构的差异，仅以其社会心理方面来说，差异就很大，尽管许多动物也可能存在某些社会心理方面的问题(这方面几乎是空白)，不容置疑的是人类无论是健康还是疾病时都具有强烈的社会心理色彩。在人类疾病的发生、发展过程中，尤其是治疗康复过程中，其社会心理都发挥了巨大的作用，这些都无法通过动物实验模拟显示。

2.4 动物实验研究方法过于简单

应当指出，目前许多疾病的造模方法过于简单，很难与人类疾病发生、发展的现实过程吻合。例如，支气管哮喘的造模方法主要是通过先向动物腹腔内注射卵蛋白致敏，然后再雾化吸入卵蛋白触发哮喘。其实，这只能代表一种异体蛋白所形成的哮喘。临床上引发哮喘的病因和发病机制远比这复杂多了。同时，在评估造模是否成功时，目前最常用的方法就是造模后取肺组织进行病理组织学观察，再加上观测支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中的嗜酸性粒细胞计数，其实，充其量这只能算是嗜酸性粒细胞支气管炎或肺浸润的动物模型，远不能代表哮喘发病的全貌。又如，目前特发性肺纤维化的造模方法，多半是给动物腹腔内注入博莱霉素，其后观察肺脏的病理改变，其实这只不过是药源性肺间质纤维化罢了，而临床上可引起肺间质纤维化的病因何止百种[4]。

3 Ⅰ期临床研究

Ⅰ期临床研究的对象多为健康志愿者，重点是观察所研究药物的药代动力学，包括药物的吸收、分布、代谢和分泌过程，此外还观察机体对药物的耐受性，不良反应和毒性。

从动物实验到Ⅰ期人体试验，这是一个巨大的跨越，是一个不可省略的过程。但是，必须看到健康人与患病人在许多方面是有巨大差异的，所以，从这个意义上讲，在完全正常的人体上研究得出的有关某种药物的药代动力参数，包括药物在人体内如何被吸收、分布、代谢、分泌、机体对药物的耐受、药理作用、不良反应，乃至毒性，仍旧只能属于正常健康人的数据，与发生各种疾病后的患者之间肯定存在很大的差距，不可以照搬到患者身上。这就是Ⅰ期临床研究的巨大局限性。其次，人体是一个有机的整体，各种不同的疾病之间有其内在的联系，即使是消化系统以外的疾病，如心血管、呼吸系统疾病，也会引起患者的消化吸收功能发生不同程度的改变。泌尿系统以外的疾病也会引起机体排泄功能的改变。此外，更为普遍的是许多疾病都会不同程度的引起人体免疫功能的改变，所以，在正常健康人体上进行的一系列研究只能代表正常人的药物吸收、分布、代谢、分泌和机体的耐受性，远不能反映疾病状态下人体各种组织器官的性能。在进行Ⅰ期临床研究时应当充分考虑到这些问题。

4 Ⅱ期、Ⅲ期临床研究

Ⅱ期、Ⅲ期才是临床药物研究的实质阶段。在这个阶段不仅要进一步观察药物的安全性、毒性反应，还要进一步观察验证药物的疗效及其影响疗效的各种因素，这才是最为关键的问题。为了达到这些目的，Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中对于受试者的选取和排除、受试者的分组(随机、安慰剂对照或有效药物对照、平行交叉试验)、多中心大样本等都有明确的要求。但是应当指出，长期以来在Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中，对于受试者的选取条件常常是十分苛刻的，例如，研究某种新型抗菌药物治疗肺炎的疗效时，临床选择病例往往要求是单纯的、没有任何合并症的肺炎患者，同时还要求具有明确的细菌学证据。这样做的好处是可以准确地观察到所研发药物的疗效及其安全性和不良反应。然而这种理想化的选择病例的方法具有很大的局限性。临床则是十分复杂的，严格地说临床上很难找到完全没有合并症的所谓单纯理想化的肺炎患者，绝大多数患者总会存在某些合并症。过于理想化的临床试验得出的结果将来很难适用于复杂的真实世界。这就是为什么现在一些Ⅱ期、Ⅲ期临床研究疗效很好的药物上市后效果并不像原来Ⅱ期、Ⅲ期临床研究那么理想。所以，从这个意义上讲，上市后的研究才是真正的现实的临床研究。

5 上市后临床试验(Ⅳ期临床研究)

其实上市后的药物试验才是真正的、现实的临床药物研究。然而目前这个阶段的研究存在不少问题。

首先，许多药物研发企业认为完成了Ⅱ期、Ⅲ期临床研究后即万事大吉，后面的上市后研究属于临床医生，但是，上市后的研究比较粗糙，缺乏严格的科研设计，观察内容不全，尤其缺乏长期动态观察和不良反应监督。许多药物上市后，制药企业最关心、最感兴趣的是如何促销药物，如何在最短时间内收回药物研发成本，因而，出现某些学术不端现象，包括通过开方提成、夸大疗效、不断扩大适应证等，而这些行为恰恰违反了上市后研究的宗旨，国家对于这些问题又缺乏严格的监管。

另外，如前所述，只有药物上市后临床试验才能更全面和准确地反映各种药物的临床疗效、影响疗效的因素、不良反应，通过这个环节才算是完成了药物研发的完整过程，然而，许多药企对于所研发药物上市后发生的不良发应常常讳莫如深，不愿或不敢承认这些不良事件，生怕为此影响其药物的销售。各级医疗机构又没有责任和兴趣系统研究这些问题，临床医生也是抱着多一事不如少一事的态度，所以，临床上大量的药物不良反应处于灰色或隐匿的状态，这对于全面认识各种药物的疗效、适应证、禁忌证和不良反应是十分不利的。建议国家有关机构尽快出台有关法规和管理办法，切实做好药物上市后的进一步验证和评估。

6 精准医学和伴随诊断

由于同一种疾病在不同患者身上存在异质性，这样就使得患有同一种疾病的患者对于同一种治疗措施产生不同的反应，所以很多疾病的治疗多处于试错状态[5]，这给患者带来了很多不必要的损害和经济负担，这种现状促使各国近年来相继出台精准医学计划[6]，其宗旨是在明确疾病发病机制及药物作用机理的前提下，寻找用药前就可以筛选出药物获益群体的特异性检测，于是伴随诊断(companion diagnosis,CD)应运而生，CD的概念是随着肿瘤靶向治疗逐渐形成和明确的。2005年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)发布相关的文件，前瞻性地提出药物研发和诊断试验科学共同开发的理念。2006年开始提出CD的概念，将其描述为为临床个体化治疗提供有效信息的一种方法。直到2014年美国FDA在《体外伴随诊断设备(试验)指南》中才明确提出CD试验的结果是为了使用某种特定治疗药品的安全性和有效性提供必要信息，而这些信息应当同时出现在CD试验与特定治疗药品的说明书中，同时该指南还制定了审查和批准伴随诊断产品的规范化管理条例。之后FDA在2016年发布了更具有可操作性的指导原则，促进治疗的药品申报者联合开发治疗产品及其CD产品，2016年6月欧盟也颁发新的法规草案，首次提出有关伴随诊断的信息。

CD是一种有助于确定从某一种治疗药品中获益的患者群体的试验，它的功能在于筛选出适合特定药物治疗的患者，并确定对于特定药物可能产生不良反应的高风险受试者，以及监测临床治疗效果以及调整治疗方案。CD试验的主要用途是利用检测结果指导某一特定药物的个体化治疗方案，以便改善个体治疗效果。

作为精准医学的基石，CD在临床药物研发中具有重要的作用。作为药物靶向治疗的工具，CD将进一步推动精准医学在肿瘤、血液疾病、自身免疫疾病等多个领域的发展，真正达到改善治疗预后并降低医疗经费的目的。目前，我国伴随诊断自主研发市场尚处于空白阶段，我国应当尽快起草相应的指导性文件，规范药物的研发和应用，从而使各种药物的治疗方案更有效和更安全。