临床研究之伦理治理框架： Emanuel八个“伦理原则”的审辨*

何玲玉 王 玥 李闪闪 张新庆

2008年，国际知名生命伦理学者、时任美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)生命伦理学研究部主任的Emanuel等主编的《牛津临床研究伦理教程》(TheOxfordTextbookofClinicalResearchEthics)基于所谓八个伦理原则的分析框架，提出了临床研究应遵循的伦理基准(benchmarks)。本文通过考察这些伦理原则的具体内涵、相互联系以及它们与现有国内外研究伦理准则的吻合度，指出了合作伙伴、独立审查、科学有效性等并非真正意义上的伦理原则，而是一些值得深入探讨的临床研究伦理治理理念。“治理”(governance)可以被界定为一种在共同价值目标驱动下的有效的管理和监管体系。它是通过正式和非正式的规则或授权来做出决定或集体行动，实现受试者、临床研究机构、伦理委员会在责任和资源等方面的公平分担，增强临床研究的效率，提高临床研究竞争力，并有效保护受试者权益[1]。在临床治理理念的指引下，本文会重新审视、统筹和修正Emanuel倡导的伦理原则和治理理念，呼吁我国应尽快构建一个合乎伦理规范的临床研究治理框架。

1 国际临床研究伦理准则的相对性

在国际范围内，世界医学会发布的《赫尔辛基宣言》(2013年)[2]和国际医学组织理事会(Council for International Organization of Medical Sciences,CIOMS)与世界卫生组织(World Health Organization,WHO)合作制定的《涉及人的健康相关研究伦理准则》(2016年)[3]为临床研究提供了权威的伦理准则。在国家层面，印度医学研究委员会编制了《涉及人的生物医学和健康研究的国家伦理准则》(2017年)与其前三个版本在内容和标题上均有较大不同[4]。我国原卫生部2007年出台了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》，原国家卫生计生委于2016年颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》运行两年后，再次征求修改意见。国际和国内临床研究伦理准则文件的制定和不断修订的主要原因是：针对日新月异的医学临床研究所引发的伦理、社会和监管问题，确立完备而详细的伦理准则，为伦理审查提供可操作的指导意见，更好地保障受试者的合法权益，负责任地开展临床研究。

需要指出的是，尽管《赫尔辛基宣言》和《涉及人的健康相关研究伦理准则》不断更新，但围绕某些具体条款的伦理争议不断。例如，CIMOS/WHO发布的《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》(1993年)建议，临床Ⅰ期和Ⅱ期药物临床试验应首先在发起国进行，然后才能在发展中国家进行；但因遭到发展中国家的强烈反对而在2002年的修订版中被删除；2016年CIOMS/WHO的修订版把该伦理准则的名称改为《涉及人的健康相关研究伦理准则》，并要求外部赞助的研究应回应东道国的医疗需求和优先事项，任何经证实的产品如药品都应合理地提供给该受试人群或社区，但这些道德要求很难应用于实践当中[5]。此外，《赫尔辛基宣言》(2013年)是为针对医生开展临床研究而制定的，强调了作为研究者的医生既要开展好的临床研究又要加以自我管理，而《涉及人的健康相关研究伦理准则》则是针对各类健康相关研究者制定的[6]。

考虑到国际临床研究伦理准则各有侧重，随着医学发展和社会进步，不少国家在制定适合自身特点的伦理准则，不少学者也在思考这些研究伦理准则条款的具体目标以及这些伦理准则背后的基本伦理原则的深刻内涵。例如，Menikoff等[7]指出，美国普通法新修改后的知情同意规定，研究者要更好地满足潜在受试者的需要。再如，2017年美国科学院和医学院发表报告称只要满足充满活力的且有效的监管体系，应该允许开展预防那些严重的单基因遗传疾病的临床试验，为此提出了应遵循“促进福祉、透明原则、应尽责任、科学诚信、尊重个人、公平、国际合作”七项原则[8]。鉴于现有研究伦理准则的可变性，有必要深入探讨临床研究伦理准则背后的相对稳定的伦理原则以及基于伦理原则的临床研究治理框架。

2 Emanuel的临床研究伦理原则辨析

2.1 八个伦理原则的形成过程

Emanuel等[9]于2000年发文提出了七项临床研究伦理要求：社会或科学价值、科学有效性、公正选择受试者、适宜的风险-受益比、独立审查、知情同意、尊重潜在的和在册的受试者。该文阐述了这些伦理要求的普遍性和必要性，阐述了这些伦理要求所蕴涵的价值，试图回应临床研究中的伦理难题。Emanuel也承认，这些伦理要求需要与不同社会文化背景下的临床研究情形相结合，才能有效指导实践。例如，尊重受试者要因文化而异，有时在获得个体受试者的知情同意之前，必须先征得社群长者的认可。

2004年，Emanuel等[10]又结合在发展中国家开展临床研究的场景，增加了一项新的内容——“合作伙伴”，把“社会或科学价值”简化为“社会价值”，把“尊重潜在的和在册的受试者”简化为“尊重受试者”；最大的变化是将之前“伦理要求”的表述调整为 “伦理原则”，增加了更为具体的 “伦理基准”内容。不过，文中并未论述这些伦理原则和伦理要求的区别。2008年，Emanuel等[11]主编了《牛津临床研究伦理教程》一书，进一步阐述了八个伦理原则和三十五条相应的伦理基准。该教程邀请数十位在欧美国家知名的生命伦理学专家撰写论文，丰富和拓展了这些伦理原则和基准的内容，在章节安排中也贯穿了这些伦理原则的内容。

总体而言，Emanuel等所提出的这些临床研究伦理原则中，社会价值、科学有效性、公平的受试者选择、适宜的风险-受益比以及尊重受试者均体现了实质伦理内容，而独立审查和知情同意是程序伦理方面的要求，旨在减少利益冲突的可能性，最大限度地实现研究与受试者权益的契合。不同国家或地区对自身社会风险接受程度存在差异，对一项临床研究潜在风险以及风险-受益比的接受程度也不尽相同。这些普遍的伦理原则应适应不同的社会文化环境。

然而，Emanuel等的伦理原则和伦理基准采取项目清单式的要点罗列，没有解释这些伦理原则之间的关系。这直接导致了如下疑惑：为何把“合作伙伴”和“独立审查”视为伦理原则？为何要把“知情同意”从“尊重受试者”分离出来？此外，每一个伦理原则均给出了伦理基准，但未阐述清楚八个伦理原则与基准之间的内在联系。这些伦理原则与《赫尔辛基宣言》和《涉及人的健康相关研究伦理准则》中的伦理准则有何内在联系，这些均未能得到澄清。

2.2 八个伦理原则之间的内在联系

Beauchamp和Childress在其经典名著《生物医学伦理原则》(PrinciplesBiomedicalEthics)中充分阐释了尊重、有利、不伤害、公正四项伦理原则的内涵，并在一定程度上解释了这些原则之间的相互关系。《牛津临床研究伦理教程》一书的作者详细展开了Emanuel倡导的八个伦理原则。那么，这些伦理原则之间有着怎样的内在联系呢？这些原则之间的关联性见表1。

首先，“社会价值”和“科学有效性”两条原则，是开展临床研究的前提。一项临床研究如果不具备潜在的社会价值、没有设计方案科学有效性，就失去了科学研究的基础，不应当开展。而科研人员要按照严格的准入和排除标准，保证受试者承担的风险与受益比是可接受的，并取得受试者的知情同意；这些伦理考虑都是实现研究者和受试者之间互信互利的基础，因此，是否公正地选择了受试者、风险-受益比是不是适宜、有没有开展合格的知情同意均能够帮助判断本临床研究是不是具有社会价值和科学有效性。

表1伦理原则之间的内在联系

序号伦理原则 相关伦理原则 1合作伙伴2,3,4,5,7,82社会价值3,5,7,83科学有效性2,4,5,74公正选择受试者1,2,5,65适宜的风险-受益比1,2,5,6,76独立审查1,2,3,4,5,7,87知情同意1,3,4,5,6,88尊重受试者1,3,5,6,7

第二，“公正选择受试者”、“适宜的风险-受益比”、“知情同意”和“独立审查”四条原则，则是在具体的临床研究的审查阶段，确保临床研究合乎伦理的关键判断标准。伦理审查是保障临床研究科学有效性、实现社会价值的重要手段，也是确保研究者和受试人员之间建立良好伙伴关系、保障受试者权益的外在关键环节。在研究项目的伦理审查过程中，公正选择受试者、知情同意、适宜的风险-受益比将是重要内容。在此，Emanuel还突出强调了伦理审查的独立性，这是防范潜在利益冲突、有效遵循基本伦理原则的机制保障。

第三，“尊重受试者”和“合作伙伴”则是对于临床研究人员的原则性要求，贯穿在临床研究设计、审查和实施的整个过程，与其余原则互相支撑、互为补充。让不符合医学标准的患者入组，将是不科学地选择受试者，也会不公平对待受试者。知情同意体现了对受试者的尊重，是伦理审查和追踪审查的要求，体现了伙伴关系，实现公正选择受试者、风险-受益比公正分担和实现社会价值的基础。在Emanuel的分析框架中，尊重受试者与知情同意分别作为两个原则。研究方案具有科学有效性和适宜的风险-受益比是尊重受试者的底线要求。而伦理委员会对上述伦理关键判断标准的独立审查也是确保伙伴关系的核心环节。

诚然，这八个原则丰富了我国《医学伦理学》教科书中关于伦理原则的内容，也为机构伦理审查提供了具有较强操作性的指南；但是，Emanuel并没有系统论述这八个伦理原则内涵及其相互关联性，而其中有些原则并不符合理论意义上伦理原则的要件，导致了理解上的困难乃至混乱。此外，每一个原则对应的基准也并不完整。

2.3 八个伦理原则与研究伦理指南的关联性分析

《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016年)、《赫尔辛基宣言》(2013年)相关伦理准则是否包含了Emanuel的八个伦理原则的具体内容呢？此外，我国原国家卫生计生委《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)在哪些条款中包含了这八个伦理原则的具体内容呢？这些问题的解答详见表2。

表2八个伦理原则与现有伦理指南的相关性

序号原则 《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016年)《赫尔辛基宣言》(2013年)《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》 (2016年)1合作伙伴1,2,3,5,7,8,13, 14,15,20,244,5,9,13,15,19,20,35,361,18(3),18(6)2社会价值1,3,6,13,14,20,244,15,35,36,3718(2),18(4),20(8),20(12),22(1),36(3)3科学有效性1,5,6,8,21,2212,21,22,33,3720(1),22(2)4公正选择受试者2,3,15,17,18,19,2113,14,19,2018(3),18(6),22(3),22(6)5适宜的风险-受益比3,4,15,17,18,19,20,22,257,8,11,14,16,17,2018(2),22(1),22(4)6独立审查8,11,12,15,20,22,23,2510,237,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,327知情同意 2,6,7,9,10,11,12,16,17,18,19,2125,26,27,28,29,30,31,3218(1),22(5),33,34,35, 36,37,38,398尊重参与者2,11,12,227,9,21,26,31,3418(4),20(1),22(1),36(4),36(5),36(6)

注：上表中的数字为《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016年)、《赫尔辛基宣言》(2013年)、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)等政策文件中相应条款的编号

这八项伦理原则在上述三个研究伦理政策文件中都得到了很好的体现，再次表明了这些原则在指导临床研究的普适性。需要指出的是，表2中的两个国际研究伦理准则尚未将“合作伙伴”作为原则之一，但在具体表述中提及到这一关键词。我国的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)主要是在操作层面讨论伦理审查的内容和原则，并没有从临床研究的总体上考虑研究者和受试者之间的伙伴关系。不过，越来越多的研究涉及范围已从个人层面扩大到社区，良好的合作伙伴关系对于涉及人的生物医学研究的开展更具有意义。

表2揭示了如下特点：第一，伦理指南提及最多的依次为“知情同意”和“社会价值”，这些开展临床研究的核心价值和必要标准是对受试者自主性的保证和尊重以及对临床研究开展的必要性的考量。第二，两大国际伦理指南对于“独立审查”的要求较少，尤其是《赫尔辛基宣言》是从临床医生的角度指导人体试验；在“尊重参与者”方面，我国的审查办法具体规定了受试者信息及其参与、知情同意、退出权利的保护的规定，而两个国际伦理准则均作了较为精简的归纳总结。第三，“合作伙伴”原则在《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》)中涵盖的条款最多，《赫尔辛基宣言》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》相对较少，体现了国际上对于科学研究开展中合作伙伴关系的重视程度愈加明显。第四，两大国际文件中对“科学有效性”和“适宜的风险-受益比”这两项原则规定较为详尽，而我国的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定相对较少。

Emanuel等提出这八个伦理原则及三十五个伦理基准试图构成一个完备的分析框架，但在实际应用过程中，来自健康、经济、社会和文化方面的差异会限制其应用，需要对不同的基准给予相应权重或优先考虑进行动态调整。加之诸如“合作伙伴”、“独立审查”、“科学有效性”等并非严格意义上的伦理原则，因而，笔者认为，Emanuel所构建的是一个有内在缺陷的基于伦理原则的分析框架，因为其并没有对这八项内容为什么应当且能够成为原则做出充分的论证，也没有对这八个伦理原则之间的维度差异做出合理的解释。

3 关于临床研究治理的几点思考

临床治理是一个让医学科研组织肩负责任、持续地改进临床服务的质量，确保高标准的医疗照看水平的体系[12]。本文引入“临床治理”的理念，把Emanuel所说的伦理原则(如合作伙伴、社会价值、独立审查)视为临床研究的治理原则，由此拓展了其适用范围，也避免了在表述上的混乱。

3.1 引入“临床研究治理”理念的必要性

临床研究治理概念是新颖的，内容也是复杂的，但是其伦理治理框架并不需要全新构建。现有的政策法规、科研管理方式、伦理审查等方面已经具备了治理的元素[13]。临床研究治理的目标是要达到“善治”。临床研究中的善治要平衡临床研究和应用、科学家志趣、公众健康需求之间的关系，遵循政策法规，尊重和保护受试者的权益，维系公众对医学研究的信任[14]。 例如，Harvey和Salter[15]以人兽嵌合体研究为例，借助“预期治理”(anticipatory governance)的概念，论证了考虑人类尊严的善治会促进好的科研安全有序开展。而Emanuel的八项伦理原则虽然在逻辑和纬度层面还有缺陷，但是从临床治理的理念来看，它提供了一个较为全面的框架来指导临床研究的伦理行为，能够为临床研究的设计、伦理审查和实施过程中有效的管理和监管体系的建设起到明确的指引作用，促进临床研究在平等合作的环境下开展，降低了受试者被剥削的可能性，推动临床研究合乎伦理地开展。

3.2 追求社会价值和科学有效性是临床研究治理的前提

开展临床研究的基本目的是要在不侵犯潜在受试者的合法权益的前提下实现社会价值，由此就要做到科学有效性、可接受的风险-受益比、知情同意。医疗机构和研究者不可假借实现社会价值而漠视受试者的权益，而缺乏科学有效性的研究方案会给受试者带来本可避免的风险，无法实现社会价值。与健康相关的研究中的许多利益相关者依赖于研究结果，这些活动和决定影响到个人和公共健康、福利和有限资源的使用。研究人员和资助者必须确保解决问题，以改善健康，提高科学信息的可靠性，减少研究浪费。受试者要能够理解科学有效性的含义，再自愿选择。科学有效性是科学审查和伦理审查的重要内容，只是后者聚焦于对受试者和未来病人群体的安全有效性。

3.3 独立审查是临床研究治理的基本手段

独立伦理审查，尽管可能存在审查效率低的潜在问题，但是伦理委员会要按照具体的伦理指南、伦理标准独立开展伦理审查，进行质量控制，开展现场核查、检查，对已备案的项目进行审查、审评和检查，能够最大程度地保障临床研究的合乎伦理性。当然，独立审查只是保障临床研究伦理的一个重要环节，而医疗机构是开展医疗新技术临床研究的责任主体，机构应当对临床研究项目进行立项、审查、登记、备案和过程监管及风险管控。此外，更为重要的是，独立的伦理审查和医疗机构的风险管控都不可代替研究者自身的道德自律[16]。

3.4 建立良好的合作伙伴体现了临床研究治理中善治的新要求

近年来，随着临床研究对象的不断扩大和跨国临床研究的大规模开展，给临床研究治理带来了诸多新的挑战。例如，儿童通常被视为脆弱人群，不宜参加临床试验，因为这个群体既没有知情同意的能力、无法充分保护自己，又会暴露在医疗、心理和社会风险之中。然而，完全将这个群体排除在临床研究之外，则会导致患儿无新药可用，无法享有医学进步带来的福利。而在跨国临床研究中，不同国家受试者间存在巨大的经济、文化、传统和社会习俗差异，使得之前的那些确保临床研究合乎伦理的治理手段面临失效的风险。而建立良好合作伙伴机制的出现，使得国家和地方研究者和政策制定者能够适当分担责任，更为准确地评价研究价值，更好计划、执行、监督研究，更恰当地尊重社区价值、文化、传统和社会习俗。在涉及到社区的临床研究中，良好的合作伙伴机制则能够协助提高研究者和政策制定者的能力；在设计阶段要经过一个协商过程，正确评价研究结果是否有意，从而达到“善治”的目标。建立合作伙伴关系与谋求社会价值要密切联系，既让符合条件的患者参与临床试验，又切实保障其合法权益不受损害[17]，这应当成为临床治理的重要环节。

4 结语

我国目前临床研究已经进入到了制度化建设的阶段，但是研究者的伦理意识不足、伦理委员会的审查流于形式、对受试者保障不力等问题仍然普遍存在。诚然，加强立法和监督管理、开展教育培训等应对之策是必要的，但需要在临床研究治理理念的引领下才能统筹安排、抓出实效。例如，在我国临床研究中引入“伙伴关系”的概念是十分必要的，研究者和受试者之间、伦理委员会成员和研究者之间、科学共同体与社会公众之间、当代人和后代人之间均要建立良好的伙伴关系。在构建伙伴关系的背景下，临床研究的“社会价值”就包含了更为丰富的价值内涵。显然，在我国，关于遵循的伦理规范的临床研究治理机制和治理框架研究仍待深入，而Emanuel等提出的基于八项伦理原则的分析框架，尽管在理论层面仍有一些待澄清与完善之处，但是仍然可以在临床治理的理念下，作为临床研究进行伦理正当性分析的框架工具。