溶栓后出血评分的临床应用及进展

刘琪，张玉梅

缺血性卒中是我国最常见的卒中类型，研究证明rt-PA静脉溶栓是缺血性卒中急性期最有效的治疗手段之一[1-2]。出血转化是溶栓的主要并发症，其发生率为2.4%～4.9%，致残率高达90%，严重影响患者预后[3]。溶栓后出血（hemorrhage after thrombolysis，HAT）评分是Lou等[4]利用美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）数据库和其单中心数据库中的400例卒中后溶栓患者制定的出血转化预测模型。HAT评分可有效地预测患者溶栓后出血转化的发生率，从而个体化地判断溶栓利弊。本文就HAT评分的研究进展进行综述，探讨其临床应用价值。

1 溶栓后出血转化

缺血性卒中患者溶栓后出血转化可根据有无临床症状的恶化分为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）和无症状性颅内出血。根据影像学血肿的占位效应分为出血性梗死（hemorrhage infarction，HI）和脑血肿形成（parenchymal hematoma，PH），导致患者不良预后的主要是SICH和有明显占位效应的PH[5]。目前常用3种标准来定义SICH：NINDS标准、欧洲协作性急性卒中研究-2（European Cooperative Acute Stroke Study-2，ECASS-2）标准和卒中溶栓安全实施监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准（表1）[3，6-7]。

根据临床统计资料显示，急性缺血性卒中患者溶栓治疗后出血转化的发生率为10.0%～43.0%，SICH的发生率为1.7%～8.8%，SICH可造成患者病情恶化、预后不良甚至死亡[5，8]。因此，在超急期内评估缺血性卒中患者溶栓后出血转化的风险对患者的治疗决策和预后至关重要。

2 溶栓后出血评分及其变量

2.1 溶栓后出血评分 HAT评分纳入了患者基线NIHSS、基线血糖水平或糖尿病史、早期缺血病灶范围3项因素（表2），并用NINDS数据库进行了内部验证（C=0.72）。该评分的意义在于可以在缺血性卒中超急期方便快捷地评估溶栓后出血转化及SICH的发生率、致死率及功能预后，研究提示HAT＞3分的患者有高出血转化风险。

2.2 溶栓后出血评分所涉及的变量 HAT评分所涉及的变量均已通过大数据的研究证实为溶栓后出血转化的独立预测因子。

有研究首次对发病3 h内行rt-PA静脉溶栓的卒中患者进行血糖分析，发现入院时血糖＞200 mg/L的人群中25%会发生SICH（对照组为9%）[9]。之后类似研究发现，当血糖水平＞200 mg/L时，SICH的发生率为36%，且高血糖是出血转化的独立危险因素[10]。有学者从影像学的角度也提供了高血糖导致卒中预后不良的证据[11]。基于上述结论，HAT评分中将200 mg/L定为基线血糖的临界值，血糖高于临界值的卒中患者此项得1分，另外，Lou等还将卒中患者有无糖尿病史作为HAT评分的标准之一。之后的研究证实了其合理性：有学者对102项临床试验进行Meta分析发现，患有2型糖尿病的人群卒中发病率为对照组人群的2.27倍，且合并糖尿病史的缺血性卒中患者早期神经功能改善较差[12]。

表1 症状性颅内出血定义比较

NIHSS是1980年美国国立卫生院建立的用于评价脑血管病临床严重程度的量表[3，13]。研究显示NIHSS评分对SICH及患者功能预后有较强的预测价值[14-15]。Lou等在查阅相关文献后将NIHSS 15分和20分定为HAT评分的临界值。近期的指南提出，因重度卒中患者可挽救的缺血半暗带组织减少，出血转化发生率增加，所以对于基线NIHSS≥25分的发病3～4.5 h的缺血性卒中患者不推荐使用rt-PA静脉溶栓治疗[16]。这也许会导致HAT评分预测效能的降低，但同时提示HAT评分也可用于未溶栓的缺血性卒中患者出血转化风险的预测。

HAT评分中第三项变量是初次CT可见早期低密度影。急性缺血性卒中在CT上表现为局部脑组织肿胀、密度减低、脑回肿胀及脑沟变窄等特点。有学者通过对ECASS数据分析后认为缺血性卒中后6 h内CT检查所见局灶性低密度影是出血转化的独立预测因素[17]。也有研究发现，急性期CT上显示低密度影的缺血灶卒中患者的出血转化发生率是入院CT检查正常患者的5.63倍[13]。CT检查时间较短，可作为急性期评分标准，Lou等首次将CT结果量化纳入HAT评分，使该模型的预测效能有了很大提升。

表2 溶栓后出血评分标准

3 溶栓后出血评分的检验及与其他模型的比较

3.1 溶栓后出血评分的外部验证 有学者人对161例缺血性卒中后溶栓患者进行了HAT评分的外部验证，发现HAT评分分值越高，颅内出血的比例越高（HAT 0～1分为3%，2分为9%，3分为14%，4～5分为14%），且两者正相关（C=0.72），研究者还发现HAT评分越高，溶栓后动脉持续闭塞的可能性更高（C=0.63）[18]。

国内也对HAT评分进行了中国人群的验证。张宇新等[19]对162例rt-PA静脉溶栓（时间窗为4.5 h，剂量0.6 mg/kg）治疗的急性前循环缺血性卒中患者进行研究，将溶栓后出血转化患者分为非症状性、症状性及致死性颅内出血3种，结果发现HAT分值越高，致死性颅内出血的发生率越大，提示HAT得分与出血程度正相关。但因为此项研究样本量小，且颅内出血的定义不严谨（溶栓后24 h CT扫描新发现的任何颅内高密度影），所以需要更多的研究支持上述结论。郭文超等对136例溶栓治疗的缺血性卒中患者的研究得到了相同结论，HAT评分≥3分的缺血性卒中患者静脉溶栓治疗出血风险较大，应慎重选择治疗方案[20]。姜超等[21]按0.9 mg/kg rt-PA的静脉溶栓方案对112例缺血性卒中患者进行治疗，并验证HAT模型，发现这种治疗方案下的HAT分值高低同样与出血转化及患者预后密切相关。

3.2 溶栓后出血评分与其他评分模型的比较 除了HAT评分外，还有一些评分模型可以预测溶栓后SICH的发生率，如SEDAN评分（包括入院血糖水平、入院CT早期梗死征、入院CT脑动脉高密度征、年龄、入院NIHSS评分）；GRASPS评分（包括入院血糖水平，种族，年龄，性别，入院收缩压，入院NIHSS评分）；DRAGON评分（包括入院头部CT早期梗死征或脑动脉高密度征，卒中前mRS评分＞1分，年龄，入院血糖水平，发病到治疗时间，入院NIHSS评分）；血管事件健康风险汇总评分（totaled health risks in vascular events score，THRIVE）；SITS模型；多中心卒中调查（multicenter stroke survey，MSS）预测模型等[22-27]。目前已有学者对上述预测模型的临床效能进行了对比，但均未得出统一的结论。

有学者对548例3 h内静脉rt-PA溶栓的缺血性卒中患者进行回顾性研究，发现HAT、SITS、MSS这3种评分模型均有预测SICH的能力，并且无论以哪种标准来定义SICH，HAT评分都是效能最高的预测模型（ROC中AUC值0.69～0.73）[28]。有研究还在评估评分效能的基础上进行了优势比的测定，发现只有4项评分能准确预测脑出血，从高至低为DRAGON、卒中溶栓预测（stroke thrombolytic predictive instrument，Stroke-TPI）、洛桑急性卒中登记分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ASTRAL）和HAT评分（AUC值分别为0.76、0.74、0.72和0.70），但这些差异均未达到统计学意义，此外Stroke-TPI、HAT和DRAGON评分预测SICH的OR值显著＞1（1.91、1.67和1.66），加之HAT评分操作方便，提示其整体实用性最强[29]。

许多临床研究及临床实践把基线NIHSS评分≥20分和早期梗死面积≥1/3大脑中动脉供血区作为溶栓的禁忌证，但上述情况仍被纳入HAT的评分标准，提示HAT还可能预测未溶栓的缺血性卒中患者出血转化的发生率。杜子强等[30]在我国570例未经溶栓的急性缺血性卒中患者中进行了GRASPS、SEDAN、HAT这3个模型的临床应用价值分析，发现模型拟合度由强到弱依次为HAT、SEDAN、GRASPS（P值分别为0.351、0.004和0.002）；HAT模型预测出血转化的灵敏度为63.4%，特异度为70.5%，最佳诊断界值为1.5分，且HAT模型预测出血转化的临床价值最好，提示HAT评分也可以预测非溶栓缺血性卒中患者出血转化的风险。

上述研究提示与其他量表相比，HAT评分在评估溶栓或非溶栓缺血性卒中患者的出血转化风险中具有明显优势，但也有研究显示HAT评分对出血转化的预测价值与其他量表相似。

有研究者对3035例急性缺血性卒中患者进行了多中心的随机试验来评价不同评分量表对SICH的预测效能，结果显示预测效能由高至低的评分分别为国际卒中试验（International Stroke Trial，IST）-3、DRAGON、Stroke-TPI、SITS、GRASPS、HAT、SEDAN、THRIVE和基于年龄和NIHSS评分的卒中预测量表（stroke prognostication using age and NIHSS，SPAN-100）（AUC值分别为0.68、0.65、0.64、0.63、0.63、0.62、0.62、0.60和0.56），但无统计学差异（P＞0.05）[31]。此外，有研究用类似的方法对3012例接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者的数据进行了前瞻性分析，发现除SPAN-100外的其他评分均与溶栓后SICH有良好的相关性，其中以GRASPS最好，但各标准之间差异无统计学意义[32]。

魏衡等[33]对143例发病4.5 h内行rt-PA静脉溶栓（0.6 mg/kg）的急性缺血性卒中患者进行了HAT、SEADAN评分的预测价值比较，发现这两项评分均可较好地预测溶栓后出血转化：HAT评分的灵敏度为94.40%、特异度为41.60%、曲线下面积为0.70；SEDAN评分的灵敏度、特异度和曲线下面积分别为94.40%、65.62%和0.77，提示SEDAN评分预测价值更高。谷远峰等[34]对262例溶栓治疗的卒中患者进行了包括HAT在内的5种预测模型的价值评估，结果发现，5种评分系统预测出血转化发生率与趋势演变差异均有统计学意义，均能对rt-PA静脉溶栓后发生出血转化的风险进行准确评估，且由强至弱依次为GRASPS、SEDAN、HAT、MSS和SITS模型（AUC分别为0.695、0.686、0.629、0.624和0.608）。

综上所述，HAT评分作为溶栓后出血转化最早的预测模型之一，首次将影像学指标作为变量，且各指标的测定方便快捷，可较迅速地判定溶栓后出血转化风险。HAT评分变量较少，这可能会降低该评分的预测效能，所以有学者认为临床治疗方案的制定可在HAT的基础上结合其他指标，如年龄、血压、血脂及发病时间等[13]。已有研究在HAT评分的基础上引入了其他因素，制定了新的模型[22]。

值得注意的是，出血转化风险与种族密切相关，因而一些外国人群的模型及其验证也许不能更好地预测中国人群的SICH发病风险[23]。国内应进行更多的利用中国人群进行HAT模型验证研究，并制定适用于中国人群的预测模型，从而更好地指导临床治疗。

【点睛】溶栓后出血评分包含血糖、NIHSS评分及梗死范围3项变量，对缺血性卒中溶栓后出血转化风险的评测简单迅速，且其预测效能较高，临床可结合患者其他危险因素对出血转化风险进行评估，有助于个体化溶栓方案的选择。