缺血性脑血管病二级预防药物依从性与卒中复发的关系研究

孟霞，张星，吕微，张心邈，荆京，谷鸿秋

在我国，每年有约2.5亿人新发急性卒中，其中缺血性脑血管病（缺血性卒中和TIA）占43%～79%[1-3]。由于卒中导致的脑组织损伤为不可逆性，与首次卒中相比，复发性卒中事件致残及致死率更高[4]。研究显示，良好的药物依从可以改善卒中的临床预后，对缺血性卒中和TIA患者进行恰当的危险因素分层并启动个体化的二级预防治疗可以减少卒中复发，改善患者预后[3，5-6]。有研究指出，几乎有三分之一的急性脑血管病患者在出院后停用一种或多种二级预防药物，并且发现某些患者层面、药物提供者层面和医院层面相关的因素与二级预防药物的依从性相关[3，5，7-10]。本研究旨在调查急性缺血性卒中和TIA患者3个月的二级预防药物依从性现状；评估影响3个月的二级预防药物依从性的相关因素；探讨急性缺血性卒中和TIA患者3个月二级预防药物依从性与出院后1年的临床预后之间的关系。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究从中国缺血性卒中和TIA二级预防药物依从性登记（Stroke and TIA Treatment Adherence Registry in China，STAR）研究的人群中选择首发急性缺血性卒中和TIA患者进行分析。STAR研究是一项前瞻性、连续性、多中心登记研究，研究纳入2012年8月1日-2013年7月31日就诊于中国主要城市的49家医院，且发病7 d内，年龄≥18岁的急性缺血性卒中和TIA患者。STAR研究对分中心采用多级分层非随机抽样，分别纳入来自沿海和中西部地区/北方及南方/二级和三级医院，同时考虑纳入省会医院和非省会医院，教学医院和非教学医院以避免选择偏倚。

入组标准：①年龄≥18岁；②急性缺血性卒中或TIA诊断明确；③发病7 d内；④患者或其法定代理人签署知情同意书。排除标准：①出血性卒中或无症状性缺血性脑血管病；②非脑血管疾病；③不能完成12个月随访者。研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集 患者基本资料由住院病历获得，包括：年龄、性别、民族、教育水平、医保类型、家庭收入、既往史、家族史、吸烟史、药物使用情况和缺血性卒中类型。出院后3个月和12个月进行面对面随访，3个月随访时收集二级预防药物使用情况，12个月随访时收集患者卒中复发情况。如果患者不能返回医院进行访视则进行电话随访，对于因病情严重性、语言障碍或死亡而无法回应的患者，由知情的代理人（如家庭成员或护理人员）进行随访。药物依从性被定义为随访期间规律服用出院时所带的所有二级预防药物，如果患者停止使用药物，无论出于何种原因，都被认为是药物非依从。

1.3 研究相关定义 缺血性卒中：根据世界卫生组织的定义，即突发的局灶性或全面性神经功能缺损的临床征象，并且神经功能缺损的临床征象持续时间超过24 h，排除其他非血管性原因造成的脑功能障碍。TIA：由各种原因所致的突发局灶性脑或视网膜缺血造成的神经功能缺损，神经功能缺损持续时间＜24 h，TIA的发病时间按照住院前最后一次发作计算[8]。本研究主要关注指南推荐的几种的二级预防药物，包括抗血小板药、抗凝药、降压药、降脂药和降糖药。

1年时卒中复发包括1年内新发的缺血性卒中及出血性卒中。新发缺血性卒中定义为急性局灶性脑或视网膜梗死，诊断标准如下：①急性发作的新的局灶性神经功能缺损的临床征象或影像学证据持续时间超过24 h，排除其他非缺血性病因，有影像学支持；或②急性脑或视网膜缺血事件，排除其他非缺血性病因，局灶症状或体征持续时间＜24 h，但伴有影像学上新发梗死灶证据。新发急性出血性卒中定义为非创伤性脑实质内、脑室内、蛛网膜下出血引起的急性局灶性或全脑或脊髓的神经功能障碍。

1.4 分组和比较 将所有入组的患者按照3个月随访时药物依从情况分为依从组和非依从组，比较两组的临床资料特点，对可能影响3个月依从性的因素进行多因素分析。使用Logistic回归分析3个月药物依从性与1年卒中复发的关系。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征 本研究共纳入2768例患者，平均年龄（62.3±11.4）岁，女性988例（35.7%）。3个月随访时，药物依从组有2016例（72.8%），非依从组752例（27.2%）。

2.2 3个月药物依从情况及其影响因素 3个月随访时，药物总体依从性为72.8%。不同的药物种类中，药物依从性由高到低分别为抗血小板药物95.3%（2480/2603）、降糖药物90.9%（447/492）、降压药物90.2%（1418/1572）、降脂药物85.4%（2067/2421），而抗凝药物依从性最低73%（27/37）（表2）。

患者的教育水平、医疗保险类型、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病家族史、抗血小板药物和糖尿病药物使用史在药物依从组与非依从组间的分布差异有统计学意义（表1）。多因素回归分析结果显示，糖尿病史（OR1.40，95%CI1.14～1.73，P=0.0016）和降糖药物使用史（OR1.43，95%CI1.14～1.79，P=0.0022）是药物依从性的影响因素（模型1），但校正年龄、性别后两者对药物依从性的影响均未达到统计学意义（模型2）。

2.3 药物依从性与卒中复发 1年随访时药物依从组患者有17例（0.8%）发生所有类型卒中复发，非依从组有17例（2.3%）发生卒中复发。Logistic回归分析结果显示3个月药物依从性良好是1年随访时卒中复发率降低的独立影响因素（表3）。

3 讨论

本研究的分析结果显示，在中国缺血性卒中人群中，3个月卒中二级预防药物依从性以抗血小板药物最高，其次是降糖药物、降压药物、调脂药物和抗凝药物。此外，结果证实3个月药物依从性良好是1年卒中复发率降低的独立影响因素。

既往有较多研究探讨卒中二级预防药物的依从性。一项基于德国缺血性卒中及TIA患者前瞻性研究结果表明，出院1年后，有87.6%的患者仍使用抗血小板聚集药物，但仅70.2%的患者坚持使用出院时开立的所有药物[9]。此外，合并有高血压、糖尿病或高脂血症的患者中，分别有90.8%、84.9%和70.2%的患者继续服用药物控制相关卒中危险因素。此外，有研究分析TIA和可逆性缺血卒中预防的临床试验数据发现，平均随访2.1年时，有18%缺血性卒中患者停止抗血小板聚集治疗；随访1.1年时有22%的患者停止抗凝治疗[13]。缺血性卒中后药物依从性评价纵向登记（Adherence eValuation After Ischemic Stroke Longitudinal registry，AVAIL）研究结果发现，仅有约86.6%和75.5%的急性缺血性卒中患者在出院后3个月和12个月继续使用出院时开立的所有二级预防药物，其中降压药物依从率为92.5%，抗血小板聚集药物依从率为89.6%[11-12]。

表1 3个月二级预防药物依从组与非依从组基线特征分布情况

国内也有许多研究基于中国人群调查了药物依从性。2010年，基于中国城市卒中二级预防的研究结果发现，卒中患者出院后降压药物的继续使用率较高，但抗血小板聚集药物和调脂药物在出院后12个月内大幅下降[13]。另一项关于中国人群急性缺血性卒中和TIA后药物依从性的研究分析了中国人群药物依从性的影响因素，结果显示，出院后3个月，63.6%的患者继续服用出院时开立的所有药物，其中降糖药物依从率最高（82.7%），其次是抗血小板聚集药物（80.4%）和降压药物（79.2%），而华法林（31.7%）和他汀类药物（62.3%）依从性最低[14]。2018年，基于中国卒中登记研究Ⅱ的数据分析结果显示，缺血性卒中二级预防药物总体依从性3个月、6个月、12个月分别为47.0%、44.5%和34.9%；出院12个月时二级预防药物依从性最好的为降糖药（63.86%），之后分别为降压药（61.9%）、抗血小板药（57.58%）、华法林（44.92%）和他汀类药物（24.36%）；此外研究发现高龄、女性、既往糖尿病史、本次发病为TIA是卒中二级预防药物依从性偏低的影响因素，而既往有卒中病史的患者药物依从性相对较好[15]。本研究结果比以前旨在探讨中国缺血性卒中二级预防药物依从性的研究结果更令人满意，上述数据表明，近年来医疗质量的提高部分得益于卒中二级预防药物依从性的提高。

表2 3个月药物依从性的影响因素分析

表3 3个月药物依从性与1年卒中复发的相关性

本研究分析没有发现与药物依从性显著相关的影响因素。AVAIL研究首次系统性的探讨了影响卒中二级预防药物依从的潜在因素，并从不同层面（患者、医师、医院和医疗水平）的原因进行了分析，结果证实3个月药物依从性与处方药类别数量的减少、年龄增长、既往史、卒中残疾严重程度、保险、工作状况、了解使用药物的原因及如何购买药物、经济困难、地理区域和医院规模相关[11]。同样地，James Jamison等[16]也指出了一些对药物依从性有影响的因素。本研究未能从多层面出发来分析可能导致依从性下降的原因，未来需要进一步探讨中国人群影响药物依从性的相关因素。

本研究的分析结果发现缺血性卒中3个月二级预防药物依从性和1年卒中复发风险之间存在显著相关性。二级预防药物的3个月依从性良好有助于降低出院后1年的卒中复发率，这进一步表明二级预防药物的短期依从性可能与长期下降的卒中复发有关。此结果的理论基础可能为急性缺血性卒中和TIA患者卒中复发风险的在早期较高，尤其是出院后3个月[17-19]。本研究的结果与先前基于药物依从性的研究结果一致，Bruce Ovbiagele等[20-21]曾指出缺血性卒中患者长期坚持二级预防药物与卒中复发风险降低独立相关，急性发作后二级预防药物治疗的实施和依从对于预防复发性血管事件和改善预后是有益的。Jinkwon Kim等[22]调查了缺血性卒中后他汀药物的依从性与预后的关系，研究共纳入了8001例急性缺血性卒中患者，主要结局包括卒中复发、死亡、心肌梗死的发生，平均随访4.69年后，结果显示他汀药物依从性差与所有不良结局的发生率高相关；次要结局中有840人发生卒中复发（包括缺血性卒中713例，出血性卒中127例），研究结果表明与主要研究结果出现差异，与他汀药物依从性较差的患者相比，仅中等剂量他汀依从性良好的患者缺血性卒中复发率较低（OR0.72，95%CI0.57～0.92，P=0.0009），但在出血性卒中患者中无显著差异。针对缺血性卒中二级预防药物依从性与卒中后结局的关系研究相对较少，尤其是在中国人群中，未来的研究需更加关注缺血性卒中后二级预防药物依从性的重要性，并从依从性的影响因素方面着手解决因依从性低导致的卒中复发。

本研究在中国缺血性卒中人群中验证了药物依从性与卒中复发的相关性，但是，研究仍存在一定的局限性。首先，研究未收集药物停用的具体原因，其中有些药物停用可能是医嘱停药或换药，这可能会影响药物依从性的计算。其次，随访时间较短，远期卒中复发风险无法评估。最后，本研究未能从多方面评估可能影响药物依从性的因素如患者对药物的理解、药物获取途径、医院规模及医疗水平等。

【点睛】本研究调查了中国缺血性脑血管病患者3个月药物依从性的现状及其与1年卒中复发的关系，结果提示3个月药物依从性良好是1年卒中复发率降低的独立影响因素。