氟喹诺酮药物中间体合成研究

汪迪良 余阳洋 刘文峰 王雨朦 刘金凤 顾锋雷

摘要：现阶段抗菌药物的市场中，喹诺酮类药物是其中增长速度最快，需求量较大的药物品种，喹诺酮类药物也活跃于抗感染药物中，现已是仅低于头孢菌素的重点化疗药物。与此同时，现已迈进新一代喹诺酮类药物的发展时期，曾有专业学者这也认为：21世纪会是属于喹诺酮的时代。本文将会对氟喹诺酮药物中间体的合成进行简要研究。

关键词：氟喹诺酮药物;中间体;合成

引言：关于氟喹诺酮，该种药物在1997被研发出来，是一种全合成的抗感染类药物，氟喹诺酮的抗菌原理是选择性抵抗细菌脱氧核糖核酸中的回旋酶以及拓扑异构酶，使得细菌的脱氧核糖核酸无法进行正常的合成以及修复，尤其是对革兰阳性与阴性细菌、衣原、支原体细菌以及结合分枝杆菌等都发挥着重要的广谱抗菌作用。

一、简述喹诺酮合成路线

近几年，我国相关研究人员以原有的合成工艺为起点，开始进行部分具有研究价值的改良与探索，例如关于左氧氟沙星的合成工艺，借助某一中间体和丙二酸氢乙酯在C4H9Li的存在条件下，处在零下55摄氏度的低温中实现缩合以及脱酸处理，转变成乙氧镁丙二酸二乙酯和这一中间体放生缩合反应、进行水解以及脱羧而得到的，在全新的方法中则取替了低温反应，一方面大大降低了合成成本，另一方面也最大限度的降低了过多运用C4H9Li的危险风险，这样也更适用于进行工业化生产。而在合成司氟沙星方面，为了达到提高其产品质量的目的，产生一种新型的选择路径，也是将2，3，4，5，6-五氟苯甲酸当作起始原料，在有关步骤中添加一定催化量的N，N-二甲基甲酰胺，将原本需要16小时的反缩短在3小时即可完成;在以往的合成中需要对浓度为10%硫酸或者浓度为0.2%的C7H8O3S进行水解，而在新工艺中只需使用浓度为0.05%C7H8O3S进行水解，这也降低了副产物2'，3'，4'，5'，6'-五氟苯乙酮的产生，而且也进一步精简了合成工艺的操作流程，并且总收率为6步的由原来文献约29个百分点，上升为67个百分点[1]。除此之外，代替氯化苯甲酰以及β-取代烯丙基胺酸酯反应，从而获得与之对应的α-取代苯甲酰-β-取代烯丙基胺酸酯，这也是喹诺酮合成的常见方式，而且这一种方法能夠减少反应的步骤。经大量的研究表明，其也能够当作对合成司帕沙星工艺进行改进的一个路径。

二、氟喹诺酮药物中间体合成工艺分析

第一，2，6一二氛一5一氟烟酞乙酸乙醋。在合成含萘啶环氟咬诺酮药物时，经常会使用到2，6一二氯一5一氟烟酞乙酸乙醋。例如氟啶酸（C15H17FN4O3）和以及吉米沙星（C18H20FN5O4）的核心中间体。可以使用2，6一二氯-5一氟烟酸和进氯化亚砜发生酞氯化反应而获得2，6-二氯一5一 氟烟酞氯，再经过β一酮醋化获得目标物。以下是2，6一二氯一5一氟烟酞氯的制成工艺：使用总重量为25克的2，6一二氯-5一氟烟酸、容量为50毫升的甲苯，以及4.29克的N，N一二甲基甲酞胺，依次加进试验仪器里，当加热温度达到70摄氏度至75摄氏度之间时，在搅拌下滴加25.4克的氯化亚砜，滴加完毕后当温度提高到80摄氏度到85摄氏度，其反应时间控在2小时，再次控制温度处在100摄氏度到105摄氏度时反应时间为4小时，借此蒸发过量的苯基甲烷以及氯化亚砜，至于剩余物则使用减压蒸馏分方式，收集90摄氏度至94摄氏度每130帕斯卡的馏分，获得液体的颜色应是粉红色，并且是透明液体，该液体就是2，6一二氯一5一氟烟酞氯，其纯度为9.0%其实际收集率为94.5%[2]。甲烷磺酰氯应有一次性添加变为滴加，也应降低催化剂N，N-二甲基甲酰胺的用量，使用分段控温反应其收集率能从原来的89.7% 增加到95.5%，其纯度由原来的95 %提升为99% 。

第二，2，4一二氯一5一氟苯甲酸。在制备左氧氟沙星、甲酸是制备环丙沙星等喹诺酮类抗菌素的中间体主要使用的是2，4 一二氯一5一氟苯甲酸。除此之外，2，4一二氯一5一氟苯甲酸还能当做液晶材料。2，4一二氯一5一氟苯甲酸的合成方法为：（1）酞化一氧化，这一合成方法是将2，4一二氯氟苯作为合成原料，在氯化铝的存在下，在温度为120摄氏度的条件下和乙酞氯发生反应得到收集率为80%的2，4一二氯一5一氟苯乙酮，在其冷却之后在氯化亚甲基中使用次氯酸对其氧化，从而得到2，4一二氯一5一氟苯甲酸，其整体收率大可以超过70 %以上，在我国工业生产中这种生产方法是十分常见的。可是对于中间产物的分离以及提纯应该选择低温结晶、低温离心或者是高温真空蒸馏等工艺，但是这些工艺不仅操作相对复杂而且使用成本也较高;（2）三氯甲烷水解。在使用三氯甲烷水解法时，其中的酞化剂大多数情况下使用的是次氯酸，合成原料为2，4一二氯氟苯，在氯化铝存在的情况下和次氯酸发生反应，将适量的三氯甲基加入其中，其收集率能达到70%，但是这一工艺的缺点是分离难度相对较大，而且其产品质量偏低。

结束语：总的来讲，喹诺酮类药物已经问世40多年了，其凭借着突出的疗效、显著的药代动力学性质、得以大范围应用在抗感染性疾病的治疗过程中，喹诺酮类药物代表在一定程度上，体现着我国化疗领域的实质性进步，而且其也具备十分开阔的研究前景以及应用空间。

参考文献：

[1]徐兆瑜. 氟喹诺酮药物中间体合成研究进展[J]. 化工科技市场，2009，32（01）：35-39.

[2]徐兆瑜. 一些喹诺酮化合物合成技术创新和重要中间体[J]. 精细化工原料及中间体，2012（11）：30-33.