碘海醇、碘克沙醇中问体水解物的合成工艺改进

方钦虎 郭永兵

摘要：对碘海醇、碘克沙醇的中间体水解物（1）的合成工艺进行改进。以5-氨基-N，N'_双（2，3一二羟丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（2）作原料，采用醋酐在盐酸催化下得到酰化中间体（3）。之后在甲醇，盐酸体系中选择性水解反应得到产物（1）。该工艺路线反应条件简单、易于操作、副反应少、成本低，适合工业化生产，总收率89.8%。

关键词：造影剂;碘海醇;碘克沙醇;中间体;合成

中图分类号：TQ421.7 文献标志码：A 文章编号：2095-2945（2019）12-0094-02

碘海醇、碘克沙醇的中间体水解物（1），化学名为5一乙-酰氨基N，N，-双（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是合成碘海醇与碘克沙醇的重要中间体。碘海醇与碘克沙醇是由挪威奈科明有限公司研制的第二代、第三代非离子型造影剂，分别于1983年和1996年上市。此類造影剂经动脉给药可用于外周动脉、肾动脉、内脏动脉、心血管和脑血管造影;经静脉给药可用于静脉、尿道、脊髓造影等。其具有水溶性大、黏度小、渗透压低、副作用小、耐受性好、适用范围广等优点，是国际上最流行、最好的一类造影剂。在发达国家已完全取代了传统的离子型造影剂。目前在中国市场的需求量稳步上升。

文献报道[4～6]水解物（1）的合成，通常采用5-氨基-N，N-双（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（2）作为原料。主要涉及乙酰化和选择性水解两步反应。乙酰化可使用乙酰氯和醋酐作为酰化试剂，后者由于原料简单、稳定应用得较多。反应时，传统方法多采用硫酸或吡啶作为催化剂。硫酸催化时，加料过程易急剧升温，颜色也迅速加深，反应难以控制。吡啶催化则生产大量吡啶盐，后处理麻烦，不利于连续反应。氧上乙酰基的选择性水解通常在氢氧化钠/甲醇或氨水/甲醇体系下进行。前者为了保证较好的选择性需要于50%严格控制pH在10～11，因而放大制备时不易操控，且由于温度高易导致甲醇挥发污染环境;后者室温下反应，条件温和，但会产生乙酸铵，增加了环保处理压力。

本研究对1的合成工艺进行了改进（图1），重点优化了反应的条件。酰化反应采用盐酸催化醋酐对原料2的乙酰化。水解反应采用盐酸/甲醇体系，选择性水解氧上的乙酰基。该工艺具有以下优势：a.反应物料简化，副反应少，不产生含氮废水或废渣。合成成本低，环保压力小。b.酰化反应后不需处理出中间体（3），可直接以溶液形式进行下步水解反应，避免了过滤、烘干等操作步骤。流程更加科学合理，更有利于工业化生产和经济效益提高。

实验部分

5-乙酰氨基-N，N，-双（2，3-二酰氧基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（3）

依次将原料2（30g，42.5mm0l）、醋酐（113.7g，1114mm01）和精制盐酸（0.06g，1.64mm01）加入反应瓶中，搅拌加热至温度≥85℃，保温3.5小时。反应结束。控制真空度表压读数在0.08至-0.1MPa，减压蒸馏出醋酐和冰乙酸等混合物。温度90℃-105℃条件下，当蒸馏出液体量达到加入醋酐量的50-60%体积时，停止蒸馏，得到酰化反应液，HPLC纯度99.14%[色谱柱：Agilent SB-phenyl（5um，4.6mmx250mm）;检测波长：240mm;柱温：35℃;流速：1.0mL/min;流动相：乙腈/水=35/65]。