槲皮素对化学性肝损伤保护机制的研究及应用进展

钟瑾 蒋立文 覃思 高文丽 郑志兵

摘 要：简述了酒精、药物及其他化学物质诱导的化学性肝损伤的发病机制，综述了槲皮素对不同肝损伤模型的保护机理及效果，并分析了槲皮素的应用前景，为护肝保健食品及药品的开发提供科学依据。

关键词：化学性肝损伤;槲皮素;保健食品;作用机制

肝脏在物质代谢过程中极易受到化学毒害物质的侵害[1]，比如大量酒精的摄入会对人体的肝脏带来极大的负担[2]，此外，一些药物的滥用以及化学有毒物质的侵入都会诱发肝脏的病变[3-4]。目前，针对肝损伤尚无特殊疗法，关键是找出诱导肝损伤的因素并且及时减少酒精、药物及其他有害物质的摄入，防止有害物质诱导肝损伤[5-6]，同时，摄入一些天然植物药物成分也能够有效预防和缓解肝损伤，比如黄酮类、生物碱类、核苷类、硒元素等物质对肝脏均具有一定保护作用[7]。

作为食源性黄酮类化合物的一种，槲皮素广泛存在于人类各种食物中，如红洋葱、葡萄、苹果、樱桃、柑橘、西兰花等[8]。由于槲皮素含大量酚羟基，所以它有较强的清除活性氧和自由基的能力，具备抗氧化、抗炎、抗病毒、抗血栓等生物活性[9-10]。研究表明，槲皮素在化学毒害物质直接或间接诱导肝损伤的各个反应环节中可以有效防治肝损伤，主要体现在抗氧化应激、抑制炎性因子释放、促进抗氧化酶合成等方面[11-13]。本文综述不同因素诱导化学性肝损伤的发病机制以及槲皮素对化学性肝损伤的保护机理和效果，为槲皮素在肝保健食品及药品领域的研究与开发提供科学依据。

1 不同模型下化学性肝损伤的机理及槲皮素对其的保护研究

1.1 酒精诱导的肝损伤

酒精代谢过程中NADH/NAD+的比值显著增加[14]，导致了细胞内氧化还原失衡，诱导还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭，引起机体细胞的氧化应激，最终导致活性氧（ROS）含量上升，ROS可与大多数细胞内的大分子物质反应使酶灭活或使蛋白质变性，引起DNA损伤[15]。此外，氧化应激还会激活NF-κB、TNF-α、IL-1等导致炎症的介质物质，这些物质与酒精的复杂反应可诱导肝细胞核转录因子的激活和肝内基因表达的改变，导致酒精性肝损伤早期的脂肪变性和炎症的发展[16]。大量研究证明，槲皮素对酒精性肝损伤具有良好的防治作用[17-19]，主要体现在以下几个方面。

1.1.1 槲皮素诱导Ⅰ型血红素氧合酶生成 Ⅰ型血红素氧合酶（Heme Oxygenase-1，HO-1）对机体内ROS生成、促炎细胞因子产生具有抑制作用，这与其代谢产物胆红素的抗氧化应激作用密切相关[20-21]。Jie等[22]研究表明，槲皮素能够减缓小鼠原代肝细胞中酒精诱导的还原型GSH耗竭和超氧化物歧化酶（SOD）的失活，抑制过量丙二醛（MDA）和ROS生成，并使胆红素水平趋于正常，而在反应体系中添加HO-1抑制剂ZnPP-IX时，槲皮素对酒精诱导的肝细胞损伤保护作用大大降低甚至消失，表明槲皮素可以通过诱导HO-1生成，促进胆红素分泌从而抑制乙醇诱导的肝细胞氧化。Lee等[23]发现，槲皮素及其代谢产物3'-O-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-葡糖苷酸对酒精处理过的人HepG2肝肿瘤细胞有改善作用，能够促进HO-1产生，有效抑制ROS形成。Liu等[24]通过酶联免疫吸附实验（ELISA）对25名酒精性肝炎患者体内血清中的HO-1水平进行检测，发现他们体内的HO-1浓度（157.3±5.63ng/L）均低于健康人水平（195.2±4.02 ng/L），同时在小鼠酒精灌胃实验中发现槲皮素能够有效提高HO-1水平，减轻体内氧化应激带来的伤害。因此，槲皮素具有上调HO-1水平从而抑制肝细胞氧化应激的作用。

1.1.2 槲皮素抑制炎症介质产生 酒精暴露会刺激肠道内的内毒素（化学本質是脂多糖）进入血液而诱导肝窦内表面的枯否细胞分泌肿瘤坏死因子TNF-α和白介素-8（IL-8）等炎性细胞因子，诱导炎症产生，加重酒精性肝损伤的发展[25]。Chen等[26]探究了槲皮素对酒精诱导的各种炎性因子水平变化的影响，其中白介素IL-1β、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α炎性因子含量与对照组相比明显降低，而IL-10抗炎因子水平出现了上调现象，同时，诊断肝炎等疾病的重要指标谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）水平均出现了不同程度的下降。Kahraman等[27]用槲皮素（100 mg/kg·BW）处理酒精灌胃的大鼠3d，与对照组相比，槲皮素能够显著降低血浆中TNF-α、干扰素INF-γ的水平，提高GSH水平。刘姝等[28]研究发现，槲皮素能有效抑制急性酒精性肝损伤的大鼠体内NLRP3炎症体的活化，使其mRNA表达水平相比酒精模型组降低近一半。因此，槲皮素能够有效阻断炎性细胞因子的表达与释放，起到防治肝炎的作用。

1.2 药物诱导的肝损伤

长期或过量服用药物后经CYP代谢会导致亲电子基、自由基等活性代谢产物的积累，导致肝细胞坏死[29]，同时，药物代谢会干扰蛋白质的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或胆汁淤积[30]。最常见的诱导DILI的药物有扑热息痛（Acetaminophen，APAP）[31]。槲皮素对药物性肝损伤的防治作用机理及效果如下。

1.2.1 槲皮素影响抗氧化酶及其他酶的含量与活性非处方镇痛药APAP作为致肝损伤的常见药物，其亲电子代谢产物N-乙酰基-p-苯醌亚胺（NAPQI）的过量积累会抑制其自身与GSH的偶联，导致抗氧化酶的活性下降甚至丢失，引起氧化应激，并使ALT、AST水平上升。并且当NAPQI与其他大分子物质结合后，即可诱导肝细胞坏死[32]。Olaleye等[33]研究了槲皮素（20 mg/kg·BW）对经APAP处理的小鼠体内SOD、谷胱甘肽巯基转移酶（GST）、过氧化氢酶（CAT）、GSH-Px的活性影响，发现槲皮素有效维持了这些酶在APAP代谢过程中的活力，使GSH保持在正常水平。魏彩冰等[34]给予小鼠灌胃雷公藤甲素（500μg/kg）并建立免疫性肝损伤模型，发现槲皮素高剂量组可以明显降低小鼠血清ALT、AST水平，提高SOD含量。Barros等[35]发现，槲皮素能明显降低服用APAP药物的Wistar大鼠体内血清中ALT、AST含量。此外，Mostafa等[36]研究发现，槲皮素（15 mg/kg）能通过降低谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）水平改善APAP（3 g/kg）诱导的肝损伤。因此，槲皮素能够增强抗氧化酶的活性，并且抑制肝损伤导致的ALT、AST等酶含量的上升。

1.2.2 槲皮素促进Nrf-2信号通路激活 Nrf-2在调节一系列细胞保护基因的过程中起着至关重要的作用，这些基因与生物体内解毒、抗氧化和药物代谢过程息息相关[37]。Xue等[38]研究了槲皮素的微生物源代谢物3，4-二羟基苯乙酸（DOPAC）在APAP（300 mg/kg）药物代谢过程中对肝损伤的影响，发现DOPAC能够增加核因子Nrf-2向细胞核的迁移，增强II相反应酶（葡萄糖醛酸转移酶UDPG-T和谷胱甘肽-S-转移酶GSH-S-T）以及抗氧化酶的表达，从而降低APAP带来的肝毒性，增强抗氧化能力。Truong等[39]发现，当槲皮苷浓度不少于25 μg/mL时，Nrf-2在 HepG2细胞内的表达水平有明显的上升，当预处理浓度为50 μg/mL时，24h后Nrf-2的水平是对照组的1.6倍，是只添加APAP未加槲皮苷组的2.0倍。因此，槲皮素可以通过促进Nrf-2信号通路的激活实现肝组织细胞的抗氧化应激。

此外，槲皮素对于其他药物诱导肝损伤的改善机制及效果与APAP类似，比如，Taslidere等[40]发现，槲皮素能够上调环丙沙星处理的雌性Wistar白化大鼠血清中GSH、GSH-Px水平，而下调MDA水平。Waseem等[41]将Wistar大鼠肝细胞线粒体与100 μg/mL顺铂和50 μmol/L槲皮素溶液混合，发现槲皮素可以减轻膜脂质过氧化水平，降低蛋白羰基含量。

1.3 其他化学物质诱导的肝损伤

目前，引起化学性肝损伤的最常见的化学物质是CCl[42]4。CCl4在细胞色素P450 2E1（CYP2E1）的催化下转化成·CCl3，经O2氧化成更具有脂质过氧化反应活性的·OOCCl3。此外，·CCl3可与大分子脂类、蛋白质、核酸反应，经炎性介质TNF-α、IL-1、NF-κB等诱导作用，导致肝细胞膜通透性改变，Ca2+稳态丧失，蛋白质合成减少，最终导致肝损伤[43-44]。杨晓敏等[45]比较了槲皮素（5个羟基）、芦丁（4个羟基）、葛根素（2个羟基）及大豆素（2个羟基）对CCl4诱导小鼠急性肝损伤保护作用，发现槲皮素的抗氧化活性最强，可能与它的羟基数目最多有关。Cheng等[46]从五味子中提取了槲皮素，发现其提高了SOD、GSH-Px活性，抑制了CCl4诱导的急性肝损伤引起的血清中ALT、AST水平升高和MDA的形成。Zhang等[47]给ICR小鼠注射pH为9.0的CCl4溶液（15 mL/kg）以及20或80 mg/kg的槲皮素溶液，利用PCR技术检测了Prx1-6、Nrf-2和HO-1等抗氧化蛋白mRNA的表达水平，发现槲皮素能够增加抗氧化酶活性，调节GSH水平以维持细胞氧化还原的稳态。Ma等[48]研究发现，槲皮素能抑制细胞色素P450 2E1 （CYP2E1）的表达以及降低炎性标记物IL-1β、环氧合酶-2（COX-2）、诱生型一氧化氮合成酶（iNOS）、一氧化氮（NO）水平。槲皮素对CCl4引起的肝损伤保护作用与上述所言的槲皮素对酒精性肝损伤和药物性肝损伤的抗氧化、抗炎机理相重叠，说明槲皮素能够针对多种化学模型引起的肝损伤发挥其生物活性。

1.3.1 槲皮素阻止正常肝细胞凋亡 肝损伤的实质是肝细胞的坏死与凋亡[49]。化学物质硫代乙酰胺（TAA）同样具有致肝损伤性，它在体内的代谢产物硫乙酰胺- s -氧化物能够改变Ca2+稳态，抑制线粒体活性，使Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白比例失衡，导致正常肝细胞凋亡[50]。David等[51]利用注射2次（间隔8h）硫乙酰胺（TAA，350 mg/kg）的大鼠，服用槲皮素（50 mg/Kg）连续4d，与对照组比较，发现槲皮素能够调节Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白的水平，抑制磷酸化细胞外信号调节激酶p-ERK1/2活化，从而有效抑制TAA诱导的肝细胞凋亡。Sobeh等[52]从毗黎勒树和丝瓜叶片的甲醇提取物中分离出槲皮素，发现提取物能够促进Bcl-2家族中抗凋亡蛋白和Bim促凋亡蛋白相互作用，從而干扰凋亡通路的产生。因此，槲皮素能够阻止正常肝细胞凋亡，是一种潜在有效的肝毒性治疗药物。

1.3.2 其他保护作用 脂多糖LPS也被认为是直接导致肝损伤的一类重要物质，它能激活肝脏的巨噬细胞枯否细胞，释放大量炎性因子，引起肝损伤[53]。冯莉芳等[54]考察了槲皮素对脂多糖所导致的人正常肝细胞L02的炎性损伤的改善作用，发现槲皮素能降低硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）介导的NLRP3炎症体通路的活性，且在50～200 μmol/L浓度范围内，槲皮素剂量越高，抑制炎性反应作用越强。甲苯也是引起肝损伤的一种化学有害物质，Kanter[55]利用免疫组织化学技术检测了甲苯气流处理的Wistar大鼠，发现甲苯会刺激大鼠糖皮质激素的产生，激活转化生长因子TGFb1信号通路和瘦素受体介导的信号通路，引起肝纤维化，用槲皮素（15 mg/kg）处理吸入甲苯（3×10-3 mg/kg，8 h/d，6 d /wk，共12wk）的大鼠后，可减轻肝脏组织学的改变。

2 槲皮素的应用前景

尽管槲皮素在肝损伤的防治方面具有诸多优点，但它仍存在生物利用度低、水溶性差、代谢迅速及不稳定等缺陷，使其作为临床药物受到了限制[56-57]。近年来，国内外大量研究者对槲皮素进行改性或修饰以最大程度利用其功能活性，比如合成槲皮素酯类、醚类、金属配合物等[58]，徐浩等[59]在槲皮素5'端引入磺酸基团合成了槲皮素衍生物，其在双蒸水中的溶解度为槲皮素的4 621倍，并且槲皮素磺酸化衍生物在体外对肿瘤细胞的抑制作用与槲皮素相同，并且体内抑瘤活性显著提高。王继群等[60]利用槲皮素和新戊酸铜合成一种新型配合物（槲皮素∶铜=1∶1），并探究了其在体外对肝癌细胞Hep3B的毒性抑制作用，IC50值为78.08 μg/mL。

另外，寻找一些药物载体，如纳米颗粒、纳米胶囊等也能提高槲皮素利用度[61]。邸静等[62]制备了粒径小至173.21±0.90nm、载药量高达80.40%±1.44%的槲皮素纳米混悬剂，比槲皮素在溶液中的溶解性高290倍，而且在体外能够缓释36h。Ren等[63]用纳米金和槲皮素制备了槲皮素纳米颗粒，发现其能够有效降低人常见的几种肝癌细胞MHCC97H、Hep3B、HCCLM3和Bel7402的毒性，并促进它们的凋亡，他们还研究了槲皮素纳米颗粒对NF-κB/COX-2、AP-2β/hTERT和Akt/ERK1/2等信号通路的调节作用，证明了槲皮素纳米颗粒在体外对肝癌细胞增殖的抑制作用。Rahimi等[64]将槲皮素负载在壳聚糖-喹啉纳米粒上，其载药量和包封率分别为4.8%～9.6%和65.8%～77%，并且在体外试验中发现槲皮素纳米粒有良好的缓释现象。通过对槲皮素的修饰改性或者寻找合适的药物载体都能够大大提高槲皮素在医药应用中的利用度，但真正将槲皮素投入人活体试验的研究还有待进一步研究。

3 結论和展望

大量研究表明，槲皮素对化学性肝损伤发挥出了良好的抗氧化和抗炎活性，主要体现在维持氧化还原稳态、调节细胞信号通路、抑制炎症因子释放、控制相关酶的合成与释放等方面[65]。然而，槲皮素的溶解性差、不稳定等因素限制了它的应用，近年来大量研究者致力于槲皮素的改性与修饰，最大程度保留和提高其功能活性。另外，槲皮素的研究多集中于肿瘤细胞体外试验和小鼠体内试验，而缺乏临床试验，所以对于槲皮素是否真正能够投入临床医药仍需要更加深入的研究。

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Abstract：This paper briefly described the pathogenesis of chemical liver injury induced by alcohol，drugs and other chemical substances，and mainly clarified the protective mechanism and effect of quercetin on different models of liver injury，and analyzed the application prospect of quercetin to provide scientific basis for the development of liver care food and drug.

Keywords：chemical liver injury;quercetin;health food;mechanism

（責任编辑 李婷婷）