硒与心血管疾病相关性的研究进展

聂婷婷 李晖

摘 要：硒是人体必需的微量元素，越来越多的研究表明，硒与心血管疾病等其他慢性疾病的发生、发展有着密切关联。研究表明，硒缺乏主要是影响了含硒酶的合成，引起机体氧化应激水平升高，造成心肌功能的障碍，引起高血压、冠心病等心血管疾病。硒主要通过降低炎症反应、调节血管内一氧化氮含量、减轻血管的钙化程度，预防心血管疾病的发生。新型硒补充剂可消除由于传统硒补充剂在预防心血管等疾病发生时引起的U型关联，达到理想的预防效果。

关键词：硒;抗氧化;炎症;心血管疾病;补硒

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是目前人类死亡率最高的疾病。最新数据统计显示，2016年全球心血管死亡人数达到1 764.7万 [1]。《中国心血管病报告2017》概述了我国心血管死亡占居民疾病死亡人数的40%以上，高于癌症和其他疾病。目前，中国的CVD发病率和死亡率仍处于上升阶段[2]。硒（selenium，Se）对预防或辅助治疗如高血压（hypertension，HTN）、冠心病（coronary heart disease，CHD）、动脉粥样硬化、心肌病等CVD中发挥重要作用[3-4]。

1 硒

微量元素Se由瑞典化学家Berzelius于1817年首次发现并命名[5]，1957年，Schwarz等[6]证实，Se是人体必需的元素。Se主要通过硒蛋白的形式在抗氧化、抗炎、抗癌和调节免疫功能等多方面发挥重要的生物学作用，硒蛋白是抗氧化功能酶的重要组成部分。如谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）和硫氧还蛋白还原酶（thiored oxin reductase，TRXR）等是有效的抗氧化剂，有助于保护细胞免受活性氧（reactive oxy gen species，ROS）的氧化损伤[7]。目前的膳食指南认为，Se是提供抗氧化和提高免疫功能的必要元素，合理的膳食摄入Se，可维持机体的功能和稳态，Se缺乏可导致抗氧化系统受损，增加心血管患病的风险[8]。

2 低硒与心血管疾病的关系研究

低硒可导致心血管系统疾病是在克山病（keshan disease，KD ）中首先发现的[9]，KD是一种地方性心肌病，在过去的30年中，发现机体Se水平与CVD之间有着密切关系，并且认识到Se在预防CVD中起一定的作用[10-14]。

2.1 硒与克山病

KD多发于孕产期妇女和学龄前儿童，可发生急性、亚急性或慢性心肌损伤，导致心源性休克、充血性心力衰竭、心肌呈现心肌灶性坏死与纤维化等病理改变[15]。KD是中国特有的地方性心肌病，其病因与环境以及饮食等密切相关[16]。在以往的流行病学调查中发现，大部分KD区均位于低硒带，该地区粮食和水中的Se含量都偏低。同时，患者的头发、血液和心肌中的Se含量低于正常Se水平。长期以来，KD的防治得到高度重视，基本解决了大面积发病的问题。但是，在我国16个省的327个县仍有散在的KD发生[17]。王偲茜等[18]在KD区和非病区居民心电图变化的研究中发现，KD区居民心电图异常率高于非病区。近年对新发现的潜在KD后续研究也进一步证实，Se缺乏是慢性KD发病的危险因素之一[19]。

2.2 硒与冠心病

CHD是目前威胁人类健康的常见病、多发病，主要患病因素是由不良的生活习惯等导致的慢性炎症过程[20]。在2016年，中国就有981.1万人死于CHD[21]。临床数据统计和实验室研究均表明，高氧化应激状态是导致冠状动脉粥样硬化发病的主要原因[22-23]。Salonen等[24]发现，人身体内Se的摄入量与CHD发病风险呈负相关。比较CHD患者和同龄健康人的血清硒含量发现，CHD患者血清硒含量明显低于健康组。临床试验中富硒酵母治疗CHD患者，证实富硒酵母治疗后患者心绞痛的情况得到明显改善[25]。证实Se通过消除脂质过氧化物，保护动脉细胞膜的完整性，预防CHD的发生;同时还减少血栓形成，降低心肌梗塞的患病风险。研究发现，富硒酵母可通过减轻氧化损伤、诱导血管新生和抗高脂血症来预防动脉粥样硬化和改善心肌功能[26]。

2.3 硒与高血压

HTN是一种由遗传因素和环境因素共同作用引起的心血管综合症，是CVD的主要危险因素。研究表明，长期HTN可导致代谢紊乱和各器官并发症的出现。《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》显示，2012年中国18岁以上居民的HTN患病率为25.2%，并随着年龄的增长而显著增加[27]。引起HTN的原因包括不合理饮食、不规律作息、缺乏运动、长期吸烟、饮酒等，其中饮食为引起HTN的主要因素。膳食Se是导致患HTN疾病的原因之一，在膳食Se与HTN关系的横断面研究中，发现HTN患病率随着膳食Se的摄入量增加而降低[28]。Lymbury等[29]研究表明，高膳食Se可增加抗氧化酶的表达，减轻心肌氧化损伤，降低HTN的严重程度以及死亡率。高志荣等[30]在研究Se与HTN动脉粥样硬化治疗中，发现富硒酵母胶囊联合辛伐他汀治疗HTN动脉粥样硬化有很好的疗效[30]。

3 硒在心血管疾病中的作用机制

3.1 硒参与炎症反应

Se缺乏通过参与炎症反应，导致血管内皮损伤，引起CVD的发生。研究表明，CVD与内皮功能之间存在密切联系。Se缺乏可引起高氧化应激，导致炎症的产生，破坏了血管内皮细胞维持稳态的功能。磷酸肌醇-3激酶（PI3K）是生长因子超家族信号传导过程中重要的分子，参与细胞凋亡、增殖等，在心血管系统疾病的发病机理中起着重要的作用[31]。核转录因子NF-κB在心血管系统疾病中起着枢纽作用，参与免疫应答反应。促炎刺激因子如TNF-α、IL-1、氧化剂、脂多糖等，通过PI3K/AKT信号途径激活NF-κB并与相应受体结合，调节炎症介质的产生进而导致内皮细胞的损伤，促进动脉粥样硬化的形成[32-33]。临床数据表明，补硒6周可显著降低TNF-α基因表达[34]。在动物实验中，补硒可降低TNF-α表达，减轻心肌损伤，降低患心肌梗死的风险[35]。Lubos[36]发现，含硒酶（GPX-1）缺乏可升高氧化应激水平，导致NF-κB、JNK的激活，诱导细胞间粘附因子（ICAM）、血管细胞粘附分子（VCAM-1）的表达，引起血管损伤发生CVD。补Se可增加抗氧化能力，抑制MAPK激酶通路，改變花生四烯酸代谢，从而达到抗炎作用[36]。

3.2 硒对一氧化氮（NO）的调节作用

血管内皮功能障碍和内皮细胞损伤是动脉粥样硬化的起始原因。Se可以清除过氧化物，修复血管内皮功能，维持血管中NO的生物活性[37]。NO是内皮细胞产生的最重要的血管形成因子，在生理条件下，是由内皮细胞通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）催化产生的。 机体内Se的缺乏，使清除自由基的能力下降，ROS以及过氧化物累积过多，ROS不仅增加细胞内钙离子浓度，还减少NO的形成。同时生成过多的过氧化物还要消耗体内仅存的NO形成过氧亚硝酸根，进一步促进氧化剂的产生，导致血管内皮发生损伤[38]。李磊[39]通过分析NO与颈动脉粥样硬化斑块之间的关系，发现NO可作为缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化诊断的重要指标。研究表明，Se缺乏可使PI3K/AKT信号通路的AKT的磷酸化被抑制，降低了eNOS的活性，减少了NO的生成，导致内皮依赖性血管舒张功能障碍[40]。以上研究表明，Se可以通过对NO的调节进一步维持血管内皮功能的稳定性。

3.3 硒对血管钙化的影响

血管钙化与动脉粥样硬化、血管损伤修复、血管老化等疾病有着密切关系。血管钙化导致血栓形成、动脉粥样硬化板破裂，进而引起一系列的心血管系统疾病[41]。大量研究表明，动脉粥样硬化是由于血管平滑肌细胞过度增殖分化引起的。血管平滑肌细胞成骨分化的严重后果就是血管钙化。在血管平滑肌成骨分化的过程中，Se可参与多种信号通路调节，抑制血管钙化。研究发现，亚硒酸钠可能通过黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统（XXO）介导的ERK/MAPK、PI3K/AKT信号传导机制减少血管平滑肌的钙化。Se还可以减弱活化的内质网应激，减少血管平滑肌细胞的凋亡。在凋亡系统中，BCL-2/BAX的比列失衡也会导致血管钙化，凋亡小体可以作为钙晶体的核心结构促进血管钙化[20]。亚硒酸钠通过减少氧化应激来抑制血管平滑肌细胞的凋亡，增加GPX-SH、SOD的活性以及提高C-myc、BCL-2、GPX-1 和TRXR-1的表达。以上研究说明，Se能有效预防心血管钙化，降低患CVD的风险[42-43]。

4 硒防治心血管疾病的效果与展望

虽然低Se与CVD密切相关，但目前就Se补充剂是否对CVD有预防作用仍存在争议。有文献报道，补Se或者高Se对患CVD并没有起到预防作用甚至加大了患病概率。Rees等[44]就日常服用硒代蛋氨酸200μg/d，以及富硒酵母200μg/d对预防CVD监测中发现，补Se并没有降低其发病率。农村老年人群Se水平与HTN的纵向关系中，发现高Se竟然增加了HTN的患病风险[45]。后续的研究也证实，补Se增加了患KD的风险[17]。然而还有相关研究支持补Se是可以降低患心血管风险的。一项针对英国230名孕妇的调查显示，每天摄入适当的富硒酵母，孕妇从妊娠到分娩患先兆子痫和妊娠高血压的发生率显著降低[46]。补Se对CHD影响Meta分析发现，补Se是可以降低CHD发病的死亡率[47]。虽然可以确定Se缺乏能引起CVD，但是传统的Se补充剂却没有达到预防心血管发生的效果。这种原因解释是Se与预防KD以及CVD之间存在U型关联[17，48]。

研究表明，Se与CVD存在的这种U型关联，主要是由表观遗传学效应引起的[49]。Se作为基因组、代谢组和暴露组的氧化还原调节因子[50]，是通过生物活性硒蛋白和Se代谢产物发挥作用的。后续研究证实，Se的摄入效果与表观遗传学有着密切关联，为更好地达到预防CVD的效果，提出了新的硒补充剂[51]。新的硒补充剂如硒纳米粒子以及硒多糖等，具有高生物利用度、高可控释性、靶向作用机制而低毒性的特性。活性Se的缓慢释放功能、硒纳米粒子的调整功能，以及硒多糖的协同功能，一起参与抗氧化作用[52-53]，可以使它们更个性化的、更合理的补充硒，达到预防CVD的发生的目的。

综上所述，Se引起的CVD及其发病机制、作用机理還需要深入的研究。

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Abstract：Selenium is an essential trace element in the bodies.More and more studies had indicated that selenium is closely linked to the occurrence and development of other chronic diseases such as cardiovascular.Studies had demonstrated that selenium deficiency mainly affects the synthesis of selenium-containing enzymes，this may cause elevated oxidative stress in the body，leading to myocardial function disorders，which in turn lead to cardiovascular diseases such as hypertension and coronary heart disease.Selenium prevents cardiovascular disease by reducing inflammation，regulating intracellular nitric oxide levels，and reducing vascular calcification.The new selenium supplement can eliminate the U-type association caused by traditional selenium supplements in the prevention of cardiovascular diseases，and achieve the desired preventive effect.

Keywords：selenium;anti-oxidant;inflammation;cardiovascular disease;selenium-supplementation

（責任编辑 李婷婷）