补肺活血胶囊治疗慢性阻塞性肺病稳定期有效性的Meta分析

王文秀，卞晓林，孙哲红

(天津市南开医院,天津 300100)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的可以预防和治疗的以持续性气流受限为特点的慢性气道炎性疾病，气流受限可呈持续性发展的[1]，属于传统医学“喘证”、“咳嗽”、“肺胀”等范围[2]。疾病病因分为环境因素和个体因素两类交互作用发生，治疗原则为益气养阴兼活血祛痰。补肺活血胶囊由黄芪、补骨脂、赤芍组方，遵循补肺益气、扶正固本的原则，辅助治疗稳定期COPD，改善患者临床症状，减少急性加重次数。现检索公开发表的补肺活血治疗稳定期COPD对照研究，采用Meta分析法评价补肺活血胶囊治疗稳定期COPD有效性，为临床研究提供循证依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型 临床随机对照试验(RCT)，描述“随机”分组均纳入。是否使用“盲法”不限。

1.1.2研究对象 原始研究对象符合慢性阻塞性肺病诊断标准[1]，处于COPD稳定期，急性加重排除。不限病程及COPD严重程度分级。不限年龄、性别、种族等人口学特征。

1.1.2干预措施 干预组以补肺活血胶囊联合常规西医治疗，并以补肺活血胶囊作为核心中医干预措施。对照组为常规西医治疗，包括激素、支气管扩张剂等。疗程不限。

1.1.3结局指标 以控制率、愈显率、1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)、急性加重次数、咳嗽积分、喘促积分为结局指标，同时关注安全性指标，包括不良反应、副作用等。

1.2排除标准 排除研究对象并发呼吸、循环、血液、神经系统等严重原发、继发性疾病，影响试验结果的研究；排除研究包含其他中医特色疗法并不能确定以补肺活血胶囊为主要干预措施的研究；排除重复发表的文章；排除数据不完整与通讯作者联系后仍无法获得完整数据或研究指标与本次Meta分析结局指标无关的文章。

1.3文献检索 以“补肺活血胶囊”、“补肺活血”、“慢性阻塞性肺病”、“慢阻肺”、“阻塞性肺病”、“阻塞性肺疾病”、“随机”为中文检索词检索中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库，建库至2019年5月1日以前发表的文献，语言为中文。以“bufeihuoxuejiaonang”、“bufeihuoxue”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“obstructive pulmonary disease”、“obstructive pulmonary disease”、“ random”为英文检索词检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science，建库至2019年5月1日以前发表的文献，语言为英文。同时检索参考文献列表，阅读并进行筛选。

1.4文献筛选 将检索到的题录导入至文献管理软件NOTEEXPRESS，建立数据库。对初检文献进行分类、整理，利用查重功能去除重复文献。未能导入的文献手工去重。由2名研究人员独立行文献筛选。通过简读每篇文献的题目、摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。详读全文，结合纳入、排除标准确定是否纳入。所有排除的文献均记录排除原因。共得到文献12篇，均为中文文献。

1.5资料提取 使用Microsoft Excel表格建立资料提取表格。提取研究编号、第一作者、发表时间、样本量、研究对象、干预措施、结局指标、质量评价等信息。2名研究人员独立进行，资料不完整联系作者，重复发表剔除，同一研究合并，存在分歧讨论，无法达成一致咨询第三方，最终确定资料信息。

1.6文献质量评价 根据Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具分别从选择性偏倚(随机序列产生)、选择性偏倚(分配隐藏)、实施偏倚(对受试者和试验人员实施盲法)、测量偏倚(对结局评估员实施盲法)、随访偏倚(结果数据不完整)、报告偏倚(选择性报告结果)、其他偏倚这7个方面对纳入研究的证据质量进行评价。根据Cochrane handbook中的判断标准，采用“high risk”、“low risk”、“unclear”来表示评价结果。评价证据质量时，2名研究者各自独立进行，互相复核评价结果。如有意见分歧时，与第三方协商解决。使用Revman 5.3软件实现风险偏倚图的绘制。

1.7统计学分析 采用Review Manager 5.3软件对资料进行Meta分析。首先通过卡方检验确认各临床试验是否存在异质性。如果P>0.1，I2<50%，可认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；如果P<0.1，I2≥50%，说明各研究间异质性较大，则选择随机效应模型进行Meta分析，并使用敏感性分析、亚组分析探讨异质性来源或放弃合并效应量仅进行描述性分析。计量资料采用标准化均数差(MD)作为效应量，计数资料采用相对危险度(RR), 各效应量均以95%可信区间(CI)。

2 结果

2.1检索结果 共检索到补肺活血胶囊治疗慢性阻塞性肺病稳定期的临床研究95篇，经筛选后合格文献12篇，共纳入患者1 055例。文献筛选流程图见图1。纳入研究基本情况见表1。

2.2文献质量评价 随机方法：12个研究均提及“随机”，6项研究描述具体随机方法，评为low risk,余为unclear risk；分配隐藏：12个研究均未提分配隐藏，都评为unclear risk；受试者盲法：12个研究均未提及受试者盲法，都评为unclear risk；结果评价者盲法：12个研究均未提及结果评价者盲法，评为unclear risk；结果数据完整性：1 个研究结果数据不完整，未说明脱落原因，评为high risk，其余研究结果数据完整，评为lowrisk；选择性报告偏倚：12个研究均未选择性报告结果，评为low risk；其他偏倚：12个研究无法判断其他偏倚来源，均评为unclear risk。见图2。

图1 文献筛选流程图

纳入研究例数(T/C)干预措施治疗组(T)对照组(C)疗程(月)结局指标靳莉2016[3]41/41补肺活血胶囊+对照组沙丁胺醇气雾剂、茶碱缓释片、盐酸氨溴片、氧疗3③④⑤⑦⑧邓少珍2015[4]60/60补肺活血胶囊+对照组常规治疗(祛痰、吸氧、抗感染、平喘)、生脉注射液3①②③④⑤王倩2016[5]40/40补肺活血胶囊+对照组沙美特罗/氟替卡松、祛痰吸氧等常规治疗2①②③④⑤朱东全2013[6]30/30补肺活血胶囊+对照组氨茶碱片、沙丁胺醇气雾剂3③④⑥陆贞2017[7]60/60补肺活血胶囊+对照组噻托溴铵粉吸入剂3③⑤ 梅伟英2017[8]70/70补肺活血胶囊+对照组噻托溴铵粉吸入剂3③④⑤叶彬2015[9]45/45补肺活血胶囊+对照组沙美特罗/氟替卡松2①②③④⑤杨俊姝2018[10]36/36补肺活血胶囊+对照组噻托溴铵粉吸入剂3③⑤郭洁2015[11]60/60补肺活血胶囊+对照组常规治疗 (氧疗、茶碱缓释胶囊、沙丁胺醇气雾剂)2①②⑦⑧陶建峰2014[12]43/42补肺活血胶囊+对照组沙美特罗/氟替卡松2③④⑤李学明2016[13]50/40补肺活血胶囊+对照组沙美特罗/氟替卡松1①②杜春苑2015[14]34/34补肺活血胶囊+对照组布地奈德/福莫特罗6③④⑤

注：①控制率 ②愈显率 ③FEV1 ④FVC ⑤FEV1/FVC ⑥急性加重次数 ⑦咳嗽积分 ⑧喘促积分

图2 文献质量评价

2.3统计分析结果

2.3.1控制率 5项研究评价了控制率，共纳入病例

500例。各研究间统计学异质性小(P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示:干预组与对照组控制率间差异具有统计学意义总效应Z=3.95(P<0.000 1)，RR值及其95%可信区间为2.14[1.47,3.12]。提示在提高控制率方面，干预组优于对照组。见图3。

2.3.2愈显率 5项研究评价了治疗后愈显率，共纳入病例500例。各研究间统计学异质性小(P=0.71，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示:干预组与对照组控制率间差异具有统计学意义。总效应Z=3.40(P=0.000 7)，RR值及其95%可信区间为1.50[1.19,1.89]。提示在提高愈显率方面，干预组优于对照组。见图4。

2.3.3FEV1 9项研究评价了治疗后FEV1，共纳入病例783例。各研究间统计学异质性大(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示:干预组与对照组治疗后FEV1差异无统计学意义。MD值及95%可信区间为-0.08[-0.31,0.16]，P=0.52。提示在提高FEV1方面，干预组与对照组疗效相当。见图5。

2.3.4FVC 8项研究评价了治疗后FVC，共纳入病例673例。各研究间统计学异质性大(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示：干预组与对照组治疗后FVC差异无统计学意义。MD值及95%可信区间为0.21[-0.17,0.58]，P=0.28，提示在提高FVC方面，干预组与对照组疗效相当。见图6。

图3 两组控制率比较

图4 两组愈显率比较

图5 两组FEV1比较

图6 两组FVC比较

2.3.5FEV1/FVC 8项研究评价了治疗后FEV1/FVC，共纳入病例663例。各研究间统计学异质性大(P<0.000 01，I2=93%)，采用随机效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示：干预组与对照组治疗后FEV1/FVC差异无统计学意义，MD值及95%可信区间为3.22 [-1.00,7.43]，P=0.14。提示在提高FEV1/FVC方面，干预组与对照组疗效相当。见图7。

图7 两组FEV1/FVC比较

2.3.6急性加重次数 2项研究评价急性加重次数，共纳入病例210例。各研究间统计学异质性大(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示:干预组与对照组急性加重次数差异具有统计学意义，MD值及95%可信区间为-1.49[-1.72,-1.25]，P<0.000 1。提示在减少急性加重次数方面，干预组优于对照组。见图8。

图8 两组急性加重次数比较

2.3.7咳嗽积分 2项研究评价咳嗽积分，共纳入病例210例。各研究间统计学异质性大(P=0.33，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示:干预组与对照组咳嗽积分差异具有统计学意义,MD值及95%可信区间为-0.62[-0.75，-0.49]，P<0.000 01。提示在减少咳嗽积分方面，干预组优于对照组。见图9。

图9 两组咳嗽积分比较

2.3.8喘促积分 2项研究评价喘促积分，共纳入病例210例。各研究间统计学异质性大(P=0.19，I2=41%)，采用固定效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示:干预组与对照组喘促积分差异具有统计学意义,MD值及95%可信区间为-0.73[-0.88,-0.58]，P<0.000 1。提示在减少喘促积分方面，干预组优于对照组。见图10。

图10 两组喘促积分比较

2.3.9安全性评价 纳入研究均未探讨不良反应。

2.3.10敏感性分析 对异质性大的结局指标通过逐一删除研究，转换效应模型等方法进行敏感性分析，I2差别不明显，考虑与研究纳入人群的疾病严重程度、方法学等方面相关。

2.3.11发表偏倚评估 以愈显率进行漏斗图分析，结果显示漏斗图基本对称，提示无明显发表偏倚。见图11。

图11 发表偏倚评估

3 讨论

COPD是全球公共卫生的挑战，根据疾病负担调查研究显示COPD占全球当前死亡病因第 4 位，预计未来10年将持续升高[15]。国内流行病学资料[16]显示，吸烟、环境污染、儿童低体重、慢性咳嗽和父母呼吸系统疾病史和教育程度低是COPD主要危险因素，低诊断治疗率是普遍现状。COPD稳定期与急性发作期交替出现，稳定期的有效干预能减少急性发作，是改善COPD患者预后的关键。补肺活血胶囊由黄芪、补骨脂、赤芍组方，其中黄芪补气，补骨脂益肾，赤芍活血，共奏补肺固肾，益气活血之功效。为临床治疗稳定期COPD常用中成药。

Meta分析结果显示，其中有效性分析结果表明在提高治疗后控制率、愈显率、急性加重次数、咳嗽积分、喘促积分方面补肺活血胶囊组优于对照组，在提高治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC方面补肺活血胶囊组与对照组疗效相当；安全性分析结果表明补肺活血胶囊组与对照组安全性相当。故补肺活血胶囊治疗慢性稳定期COPD安全有效。

此次Meta分析纳入的研究存在一些不足，建议:①有效性结果与疗程密切相关，对于扶正为主要治法的方剂的临床试验研究应注重疗程设计，避免假阴性结果的产生，并提倡进行随访研究评价远期疗效。②免疫调节在COPD稳定期治疗中起重要作用，但补肺活血胶囊在调节免疫方面尚未有足够证据支持，建议今后可在此方面设计临床研究以获得更多证据。③安全有效是中医药临床研究的两个重要组成部分，不良反应设计欠佳是中医药研究的普遍问题，建议今后在药物不良反应方面加强研究，推动中医药全球化发展。

综上，对既往发表的补肺活血胶囊治疗慢性阻塞性肺病稳定期文献进行系统评价后，证实补肺活血胶囊治疗慢性阻塞性肺病稳定期安全有效。但本次Meta分析所纳入文献的试验质量均较低，随机、分配隐藏、盲法叙述不严谨。仍需设计严谨的大样本、多中心、随机、对照的临床试验进一步提供证据。建议开展设计严谨的大样本量的临床研究进一步证实，使研究结果更利于临床推广。