鸢尾素（Irisin）与糖尿病相关性研究进展

尉洪超 程丽霞

摘要：随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率也呈逐年上升趋势。目前糖尿病已成为公认的危害全球健康的疾病，给患者及家人带来巨大心理和经济压力，寻找有效的治疗方法极其重要。糖尿病是由遗传和环境两大方面因素共同作用而引起的以血糖升高为主要特征的慢性临床综合征，其发病机制颇为复杂，目前其发生、发展机制尚未研究透彻，可以肯定的是，其发生主要与胰岛β细胞损伤和胰岛素抵抗这2种机制及重多生物活性物质相关。近些年来有小部分研究表明糖尿病发生、发展与鸢尾素（Irisin）存在一定关联。因此，了解鸢尾素（Irisin）与糖尿病的关系对进一步诊疗糖尿病及糖尿病相关的代谢性疾病将有极大的推动作用。本文就目前鸢尾素（Irisin）与糖尿病研究进展进行综述。

关键词：鸢尾素；糖尿病，2型；糖尿病，妊娠

一、鸢尾素（Irisin）的概念。

机体在运动之后可诱导肌肉组织表达一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子α（PGC-lα），PGC-lα可促进FNDC5表达，然后FNDC5在机体内经过一系列的修饰、剪切而形成的一种新激素即鸢尾素（Irisin）。鸢尾素（Irisin）可以促进白色脂肪组织转化为棕色脂肪组织，在一定程度上促进机体代谢，消耗体内脂肪及葡萄糖，在一定程度上起到降低血糖作用。

二、鸢尾素（Irisin）的发现。

2012年美国哈弗大学一研究团队的Bostrom[1]等发现鸢尾素（Irisin），并用希腊神话中彩红女神即Iris将其命名，后来Bostrom凭借发现鸢尾素（Irisin）获得美国ADA颁发的Banting奖。研究者进一步揭示了其产生的过程，即运动后肌肉组织会分泌过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子α（PGC-lα），PGC-lα能进一步存进FNDC5表达及剪切、修饰，最后FNDC5转化为鸢尾素（Irisin）并释放入血。

三、鸢尾素（Irisin）的分布。

人类及试验小鼠体内的鸢尾素（Irisin）含量最早是通过蛋白质免疫印迹试验及ELISA测定得到的[2]。最早研究发现，鸢尾素（Irisin）主要分布在骨骼肌、心肌及特定神经元中[3-4]。后来还发现其在脂肪组织及血浆中也有存在。后来随着检验技术不断进步，肝脏细胞及唾液中存在鸢尾素（Irisin）也被证实[5-6]。虽然鸢尾素（Irisin）还未被证实存在于所有细胞中，但根据目前发现，已经可以表明其存在的广泛性。鸢尾素（Irisin）存在越广泛其对机体的意义就越大。

四.鸢尾素（Irisin）的作用。

1.诱导白色脂肪向棕色脂肪转化：Wu[7]等研究表明鸢尾素能够显著刺激皮下白色脂肪组织转化为棕色脂肪组织，棕色脂肪组织是一种不同于白色脂肪的组织，棕色脂肪含有较多线粒体，其代谢效率较高，并且代谢能量主要转化为热能，难以为机体再利用，有助于减轻体重。

2.改善机体胰岛素抵抗：有研究表明，在特定的动物模型中，肌注鸢尾素，能够延长预期寿命，降低体重指数（mean body mass index，BMI），改善饮食诱导的胰岛素抵抗，从而减少肥胖和胰岛素抵抗[8]，并且未发现任何的毒副作用。就此有学者推断，鸢尾素未来可能作为一种肌注治疗方法，用于治疗代谢相关性疾病，以及那些通过运动锻炼得到改善的疾病，如2型糖尿病。

3、保护胰岛β細胞：人体胰岛素产生的唯一来源是胰岛β细胞。研究发现肿瘤坏死因子（TNF-α）可以诱导胰岛β细胞的凋亡。Moreno-Navarrete[9]等研究发现，调节内源性鸢尾素生成的FNDC5基因可以减少肿瘤坏死因子，通过此途径，血清鸢尾素可能对胰岛β细胞具有保护作用，但其机制仍需进一步研究证实。

五、鸢尾素（Irisin）与糖尿病及相关代谢问题的研究。

1、鸢尾素（Irisin）促进白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化。

人体内脂肪组织根据细胞功能及结构的差异分为两大类，即白色脂肪组织和棕色脂肪组织。其中白色脂肪组织主要以存储甘油三酯为主要功能，白色脂肪组织细胞中中线粒体含量低，其代谢效能低下。相反的，棕色脂肪组织细胞中含有较多线粒体，其代谢效率较高，有助于维持机体产热。鸢尾素（Irisin）发现之初研究人员就发现其能促进白色脂肪组织向棕色脂肪组织化，增加机体耗能，减轻体重[10]。由于棕色组织中存在解偶联蛋白1（能使葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量不转化为ATP，只转化为热能），因而可增加机体产热，但不增加被机体所利用的能量，进而增加机体耗能，减轻体重。众所周知，肥胖与糖尿病的发生、发展中有重要相关性-肥胖会导致明显胰岛素抵抗。正因鸢尾素（Irisin）能减轻体重，因此其在一定程度上有助于减轻胰岛素抵抗，进而有助于2型糖尿病的治疗及病情改善。目前大多数人体试验研究表明，肥胖患者群体内鸢尾素（Irisin）的含量较正常非肥胖患者体内的含量高[11-13]。该现象具体原因并未被完全解释，但目前主要认为可能与肥胖患者体内易胰岛素抵抗相似，肥胖患者体内出现了鸢尾素抵抗，机体出于自我保护，进而产生更多鸢尾素。然而，极少数人体研究结果发现肥胖患者与正常健康者体内鸢尾素含量无明显变化，甚至出现减少，对于该现象还没有明确合理解释。出现不同的研究结果可能与研究方法、分析方法及选定人群的不同相关。近来一些学者发现外源性给予鸢尾素可显著减轻高脂饮食诱导的小鼠的肥胖程度。Crujeiras等[14]进行了深入研究，将试验人群分为两大组，一组为94例肥胖患者，其中男性50例，女性44例，身体质量指数（BMI）为（35.6±4.5）kg/m²。另一组为48名身体质量指数正常者，其中男16名，女32名，BMI为（22.9±2.2）kg/m²。首先进行8 周的低能量饮食以减轻体重，接着在随后16周内逐渐增加食物量使其恢复到原始体重。观察血中鸢尾素水平随体重变化的情况，鸢尾素在血液中浓度在第8周降到最低点，在第24周时随着体重的恢复而又再次回升至原来的水平。并且血中鸢尾素水平与体重、BMI、体脂量、腰围等呈正相关。故认为外周血鸢尾素水平可明显反映体脂水平。此外，还有学者发现，肥胖人群的血浆鸢尾素水平较正常人明显升高，且越是肥胖升高程度越大[15]。与之相反，有的研究显示伴有代谢综合征的腹型肥胖者血鸢尾素水平明显下降，与腰围、空腹血糖和胰岛素呈明显负相关[16]。

2、鳶尾素（Irisin）与2型糖尿病（T2DM）。

随着人们生活水平的提升及活动量的减少，糖尿病的发病率也逐年上升。现在糖尿病已成为公认的危害全球公共健康的疾病。尤其是新发2型糖尿病会给患者及家人带来巨大心理和经济压力。2型糖尿病的发生与肥胖及胰岛素抵抗有着极为密切的关系，许多研究已经表明鸢尾素能促进代谢，降低体重，同时改善胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性。正因如此，鸢尾素与2型糖尿病存在着一定相关性。尽管多数研究证实两者存在相关性，但也有少数研究结果并未发现两者存在明确相关联系。Timmons等[17]对近120人的样本（包含糖尿病患者与非糖尿病人群）研究结果表明，糖尿病人群与非糖尿病人群体内鸢尾素无明显不同，从侧面证明两者间无明确相关性。Yang等部分学者研究结果也认为T2DM组与健康对照组的血清鸢尾素水平差异无统计学意义，两者不存在明确关系[18-19]。但大多数研究表明，2型糖尿病人体内鸢尾素含量明显降低，两者存在明确相关性。Choi等[20]在新诊断的新发2型糖尿病（T2DM）患者及非T2DM患者（健康人）体内鸢尾素水平的临床研究中显示：与非T2DM患者（糖耐量正常者）相比，新诊断的T2DM患者血清中鸢尾素水平显著降低，并且经多元回归分析表明餐后2h血糖是影响血清鸢尾素水平的一个重要因素。他们研究发现新发T2DM患者体内鸢尾素含量为（24. 53 ±3. 53）pg/ml，而糖耐量正常的受试者体内鸢尾素的含量 为（38. 86 ±2. 48）pg/ral，两者相比较P=0. 003，说明新发T2DM患者体内鸢尾素水平与糖耐量正常的受试者相比是减少的，同时他们的研究显示，循环血中鸢尾素水平与年龄、性别、BMI无关，证明鸢尾素水平的减少是新发T2DM患者的独立标记。这项研究，是第一次将鸢尾素与临床指标在2型糖尿病患者及糖耐量正常受试者之间进行比较，具有重大意义，为指导临床工作奠定了基础。有学者认为鸢尾素可能在血糖不耐受和T2DM 的发生中起重要作用[18]。与之相似，Liu等[19]对96例T2DM患者与60名非T2DM患者（健康人）进行比较后发现，T2DM患者的循环鸢尾素水平显著降低，而非T2DM患者循环鸢尾素水平与BMI、三酰甘油、血糖、总胆固醇等呈正相关，在进行多因素校正后，血清鸢尾素水平仍与BMI和血糖呈正相关。Zhang等[21]研究也得出了类似结论，即认为T2DM的血清鸢尾素水平降低。LIU等[22]发现在糖尿病患者中，鸢尾素的水平比非糖尿病患者明显降低。此外MEREAO等[23]还在T2DM的男性队列研究表明，循环鸢尾素水平与胰岛素的敏感性呈正相关，证明鸢尾素对体内葡萄糖的平衡发挥着有益的作用。CHOI等[24]研究表明在新发T2DM患者中，鸢尾素的水平下降。这些研研究表明血清鸢尾素水平与T2DM存在一定联系，但并不完全明确，仍需继续研究。

3.鸢尾素（Irisin）与妊娠期糖尿病（GDM）的相关研究。

妊娠期糖尿病（GDM）即妊娠期间发生或发现的血糖异常升高。其包含两种情况，一种是妊娠后出现血糖异常升高，另一种是怀孕前已经存在血糖异常后来合并妊娠。目前在鸢尾素与妊娠期糖尿病相关性的研究中，大多数学者认为两者存在负相关性，但少数研究却得出了两者无明确相关性的结论。Kuzmicki等[25]的研究结果表明：在正常的妊娠期妇女与妊娠期糖尿病妇女相比较过程中，妊娠7月时妊娠期糖尿病患者体内的鸢尾素含量水较正常妊娠期妇女体内鸢尾素平明显降低，表明鸢尾素与妊娠期糖尿病存在明确相关性，即两者呈负相关。Wawrusiewicz等[26]依照妊娠期糖尿病的定义选定了93例妊娠期糖尿病患者与97例正常孕妇进行妊娠晚期外周血中鸢尾素浓度的测定，结果同样为妊娠期糖尿病患者体内的鸢尾素含量水较正常妊娠期妇女体内鸢尾素平明显降低，两者存在相关性。但并非所有研究都一致，Ebert等[27]按照2小时口服葡萄糖耐量试验（75g）结果作为筛选标准，选择了74名妊娠期糖尿病孕妇及等量的正常孕妇，同样测量妊娠晚期外周血中鸢尾素含量，但其结果与大多数学者结果相反，这近150名孕妇外周血中鸢尾素含量无明显差异，两者之间无明确关联。

不同研究者间出现的不同结果，可能与他们选取的标准不一致、排除干扰因素不完全一致、采血时间不同等诸多因素影响有关，两者之间关系还需进一步深入研究。

六、小结。

综上所述，鸢尾素（Irisin）是近些年新发现的与糖脂代谢密切相关的肌肉因子，对糖尿病的治疗方式有推动作用。目前大多数研究表明糖尿病患者体内其含量相对减少，但仍有小部分研究发现其并未减少，虽然众多研究结论并不完全统一，但鸢尾素（Irisin）的发现为我们进一步了解糖尿病发病机制并研究其预防及治疗方法带来意想不到的重大促进作用。鸢尾素（Irisin）与糖尿病关系的研究仍需不断探索和进一步讨论，但其必将为糖尿病的预防及治疗带来新的途径，为健康人避免糖尿病及糖尿病患者生存质量的提升起到巨大作用。

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