鸦胆子油乳联合替莫唑胺对胶质瘤患者生存情况影响

杨利辉,宋纪宁,张建刚,孙 智,陈志强,贾宝铭,汪丽珍

(邢台市脑血管病研究所神经外科，河北 邢台 054000)

胶质瘤是原发性中枢系统的恶性肿瘤，它的复发率、死亡率极高。目前对于胶质瘤的治疗仍是以手术联合放化疗为主，中位生存期为14个月左右[1]。近年来胶质瘤术后复发率成逐年上升趋势，如何防止及降低胶质瘤的复发成为近几年国内外研究的焦点之一。随着我国中医、中药技术水平的发展，越来越多的中药制剂被应用于对胶质瘤的治疗中，并取得了较好的疗效。鸦胆子油乳是从中药鸦胆子中提取，研究表明它可以通过血脑屏障，目前已被应用于全身多种肿瘤疾病的化疗中[2]。本研究应用鸦胆子油乳联合替莫唑胺治疗恶性胶质瘤，拟为胶质瘤的治疗提供更广阔的治疗空间。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集我院2013年至2017年收治的胶质瘤患者102例，男性60例，女性42例，年龄在20～75岁之间。入选标准：所有入组患者均进行手术并在镜下全切，术后病理提示为恶性胶质瘤(WHO分级3～4级)，免疫组化提示MGMT阳性；所有入组患者无严重的心脑血管疾病、无化疗禁忌症、未发现其他部位肿瘤；所有患者均能配合治疗、随访，签署知情同意书。本研究已通过伦理委员会批准。根据化疗方案不同分为治疗组和对照组。治疗组51例，男性27例，女性24例，年龄22～70岁，平均(45.7±2.8)岁;对照组51例，男性30例，女性21例，年龄在19～73岁，平均(45.2±2.1)岁。两组一般资料差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法所有患者均在术后1个月进行化疗。治疗组给予替莫唑胺+鸦胆子油乳治疗方案，替莫唑胺开始以150mg/(m2·d)，口服5d，空腹经口服用，服药当天再给予鸦胆子油乳注射液30ml/d静脉点滴，并在化疗期间检查血常规变化。28d后进行下一个周期化疗，第22天及下一次化疗第一天，若中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，则下一疗程可将替莫唑胺的剂量增至200mg/(m2·d)；每星期测一次血常规，任意时期测得中性粒细胞<1.5×109/L，血小板<100×109/L则在下一疗程将替莫唑胺的剂量减少50mg(m2·d)，但不得低于最低推荐剂量100mg(m2·d)，鸦胆子油乳应用剂量不随血常规变化。对照组单独应用替莫唑胺口服，剂量及调药方案同治疗组。所有患者均进行6个周期化疗，并对患者进行长期随访，随访时间为患者出院后到死亡或实验结束。

1.3 疗效评价完成最后一个化疗周期3个月后，所有患者均复查颅脑MR，依据实体肿瘤治疗的疗效标准进行评价，即完全缓解(complete remission，CR)：完全消失或直径小于10mm；部分缓解(partial remission，PR)：肿瘤较前缩小>50%；基本稳定(stable disease，SD)：肿瘤组织增大或减小在10%以内；疾病进展(progess disease，PD)：肿瘤较前增大>25%，或出现新的病灶；总有效率=完全缓解+部分缓解/总人数×100%。

1.4 两组无进展生存时间和生存时间比较无进展存活(progressiong free survival,PFS)即患者应用化疗药物后肿瘤无明显生长或复发的生存时间。生存时间即患者存活最长时间，包括无进展生存时间和肿瘤复发后到死亡时间。

1.5 两组不良反应比较对两组患者的恶心呕吐、骨髓抑制(白细胞减少情况)进行比较，分析两组患者中药物毒副作用情况。

1.6 统计分析采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析，计量资料以“均数±标准差”表示，计数资料行卡方检验，t检验进行组间比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比由表1可见，治疗组的总有效率高于对照组，两组相比P<0.05，说明联合用药更能有效的抑制胶质瘤生长。

表1 两组治疗效果对比[n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组无进展生存时间和生存时间比较由表2可见，治疗组的无进展生存时间和生存时间高于对照组，两组相比P<0.05，说明联合用药能够延长患者的生存时间。

表2 两组无进展生存时间和生存时间比较

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 两组不良反应比较由表3可见，治疗组和对照组相比，恶心呕吐及白细胞减少情况两组无明显差别P>0.05，说明联合用药不增加患者的不良反应。

表3 两组不良反应比较(n)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

胶质瘤为颅内最常见的原发肿瘤之一，它呈浸润性生长，与周围正常脑组织常无明显界限，即使在显微镜下全切，其术后复发及死亡率仍极高[3]。目前胶质瘤术后及时进行放化疗是降低其复发的主要方法之一。但由于血脑屏障的存在，能通过血脑屏障且在颅内达到一定浓度的化疗药物种类较少。替莫唑胺为新型烷化剂，能有效的抑制胶质瘤的生长，成为应用较为广泛的化疗药物，但由于肿瘤耐药性的产生，近年来其疗效有所下降[4-5]。如何能有效降低胶质瘤术后复发率，提高胶质瘤患者的生活质量成为目前胶质瘤研究的重点之一。近年来，随着中医中药的发展，越来越多的中药制剂被用在对胶质瘤的治疗当中，并取得了一定的效果[6]。鸦胆子油乳注射液是目前应用较广的新型中药抗肿瘤药物。研究表明，它可以通过血脑屏障在颅内达到较高浓度，并且通过抑制肿瘤细胞的DNA、RNA的合称来抑制肿瘤复制增生，从而增强人体的免疫力[7-8]。

本研究应用鸦胆子油乳联合替莫唑胺治疗颅内胶质瘤患者并进行随访，分析两组患者的疗效、生存时间及不良反映。从治疗效果上看，实验组总有效率高于对照组，说明联合用药的治疗效果高于单独应用替莫唑胺。胶质瘤患者的生存时间往往较短，如何能有效的延长胶质瘤的生存时间、提高其生活质量也至关重要，本研究通过分析其无进展生存期、生存时间发现联合用药能够延长患者的无进展生存期及生存时间，实验组与对照组相比P<0.05，差异有统计学意义。有效的延长患者的生存时间才能使患者从内心上增加战胜病魔的信心，进而使患者心态得到良好调节，生活质量得到提高。无论是联合用药还是单独用药，化疗后大多都会出现恶心呕吐、白细胞降低等一些副作用，本研究分析了两组患者用药后恶心呕吐、白细胞降低情况，研究发现两组用药后不良反应对比差异无统计学意义。说明联合用药虽增加了药物的种类，但并没有增加患者的副作用，进一步说明了中药化疗药物无明显的毒副作用，可以临床推广。

综上所属，鸦胆子油乳联合替莫唑胺能有效提高胶质瘤患者的生存时间，抑制肿瘤生长，提高治疗效果，而且不增加患者的毒副作用，可以在临床上应用。