纳美芬联合醒脑静治疗急性酒精中毒的Meta分析

娄真帅，李 倩

(皖南医学院弋矶山医院急诊科，安徽 芜湖 241001)

急性酒精中毒(acute alcohol intoxication，AAI)是急诊科常见病，因短时间内摄入过量的酒精(乙醇)或酒类饮料，引起的机体的机能异常，中枢神经系统由兴奋转为抑制的状态，又称急性乙醇中毒。随着国民经济与生活水平的提高与我国传统酒文化的传播，饮酒人数逐年增加，急性酒精中毒发病率也逐年上升[1]。重度酒精中毒患者可出现昏迷、微循环灌注不足(血压下降、脉搏细弱)、代谢紊乱(酸中毒、低血钾、低血糖)、重要脏器(心、肝、肾、肺等)急性功能不全等表现[2]。意识障碍患者可因呕吐而引发误吸，以至窒息甚至危及生命。因此，临床一线医生需及时选择一种有效治疗方案，在短时间内恢复患者意识、解除中毒症状，保护重要脏器的功能，降低其严重并发症的发生率及病死率。纳美芬作为新一代高特异性、高选择性的阿片受体拮抗药，具有促进苏醒、解除呼吸抑制、保护神经等作用[3]。醒脑静注射液是由多味中药提取而成，主要成分包括麝香、冰片、郁金、栀子等，具有清热解毒，凉血活血，开窍醒脑等作用，可用于酒毒攻心，头痛呕恶，昏迷抽搐等情况[4]。

虽然有研究纳美芬联合醒脑静治疗急性酒精中毒的临床研究，但其干预措施和结局指标不一，质量良莠不齐，经过检索中、外各数据库后发现，尚没有发现纳美芬联合醒脑静治疗急性酒精中毒的相关系统评价，因此，为进一步明确纳美芬联合醒脑静治疗急性重度酒精中毒的疗效，本研究纳入纳美芬联合醒脑静治疗急性酒精中毒的RCT进行Meta分析，以期为临床治疗急性酒精中毒提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索策略 计算机检索万方、知网、维普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library等数据库，检索年限为建库时间至2018年11月12日。采用主题词和关键词进行检索，中文检索词包括“急性酒精中毒、急性乙醇中毒、纳美芬、醒脑静、随机对照实验”等，英文检索词包括：“Alcoholism、alcoholic intoxication、Naloxone、Xingnaojing injection、randomized controlled trial、RCT”等分别做主题词和自由词进行检索，并使用相关自由词组合，进行全面检索，同时手工检索专业学术会议文集并追溯相关文献的参考文献。

1.1.2 检索步骤 确定文献库，分别检索中文文献库(医学文献库常用的为知网、万方、维普等)和外文文献库(常用的有PubMed、EMBASE、Cochrane Library)，确定检索词(常用主题词和关键词)，中文主题词和关键词为“急性酒精中毒、急性乙醇中毒、纳美芬、醒脑静、随机对照实验”；英文主题词及关键词为“Alcoholism、alcoholic intoxication、Naloxone、Xingnaojing injection、randomized controlled trial、RCT”，同时联合手工检索。将检索结果进行汇总整理。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1.2.1.1 研究类型 研究类型为RCT，无论是否采用分配隐藏或盲法。文献语种限中、英文。发表年限截止至2018年11月12日。

1.2.1.2 研究对象 有明确过量饮酒史患者；呼吸、呕吐物中有乙醇气味；出现酒精中毒的临床表现，中枢神经系统有共济失调、意识障碍(昏睡、昏迷)等症状；其国籍、种族不限。

1.2.1.3 干预措施 观察组为使用西医常规+纳美芬+醒脑静药物治疗，对照组使用西医常规+纳美芬治疗或其他阿片受体拮抗剂药物，两组除上述治疗外，均不合并使用其他类型解酒药物，两组其他西医常规支持治疗措施基本一致。

1.2.1.4 结局指标 药物治疗后意识障碍(如昏睡、昏迷)转意识清醒状态的时间；意识障碍等酒精中毒症状消失的时间；临床疗效性指标有效率；不适反应(头晕头痛、呕吐、全身乏力)发生率。

1.2.2 排除标准 排除合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍、药物、化学中毒、外伤及其他中枢神经疾病等原因引起的意识障碍患者；同一样本数据多次重复发表研究；采用其他评价指标，数据不完整、数据有误的文献，联系原文作者也不能获得有效数据者；基线不可比或未说明基线可比的文献，设计方法不准确、可靠性低的文献；个案报道及综述类文章；原始文献试验设计不严谨，无对照文献和统计方法文章。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价由两名研究员参照纳入与排除标准，独立选择并筛选文献，通过阅读文献标题、摘要及全文，独立筛选文献、提取相关研究资料(包括作者、发表年份、实验组和对照组人数、干预措施、用法用量、结局指标情况)并评价纳入研究的方法学质量。研究员之间意见不一致的地方，则讨论商榷解决或交由第三方协助裁定。按照Cochrane系统评价员手册5.3版推荐的文献评价标准对纳入文献的方法学质量进行评价，并采用Jadad评分标准对纳入研究文献质量进行评价。

1.4 统计学处理采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行数据处理。二分类变量用优势比(OR)表示其效应量，连续性变量采用均数差(MD)表示其效应量，各效应尺度指标均计算95%可信区间(95% CI)，异质性采用卡方检验(检验水准为α=0.1)进行检验，同时结合I2判断异质性大小，若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.1。用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 文献检索及纳入结果

2.1 文献检索结果初检出相关研究文献87篇，分别经2名评价员的逐层筛选后，最终纳入7个RCT[5-11]，共697例患者。其中观察组349例，对照组348例，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及筛选结果图

2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价

2.2.1 纳入研究的基本特征 7篇RCT均为中文文献，6篇文献提到了总有效率，其中5篇文献[6-8,10-11]描述了有效、显效及无效的判断标准。5篇文献描述了纳美芬联合醒脑静对比纳美芬治疗急性酒精中毒患者的清醒时间[5-8,10]，4篇文献描述了症状消失时间[5-6,10-11]，3篇文献提到了治疗后2h的苏醒率[7-9]，4篇文献提到了治疗后头晕头痛和恶心呕吐的发生率[6-9]，3篇文献提到了治疗后全身乏力发生率[7-9]。7篇纳入文献基本特性主要包括包括作者、发表年份、实验组和对照组人数、干预措施、用法用量、结局指标情况，见表1。

表1 纳入文献的一般资料

注：纳：纳美芬；醒：醒脑静；iv：静脉注射；ivgtt：静脉滴注。以上各组除上述治疗外，均进行了补液、利尿、维持电解质平衡等常规治疗。①有效率②清醒时间③症状消失时间④治疗2h清醒率⑤头晕头痛⑥恶心呕吐⑦乏力。

2.2.2 方法学质量评价 7篇研究文献均提及随机分组，只有1篇文献[6]描述具体随机分组方法(采用随机数字表方式进行随机分组)，其余试验均未描述具体随机方法；7篇文献均未提及分配隐藏，所有试验均采用单盲，所有纳入文献数据完整，研究病例均完成试验疗程，未报告退出及失访病例。实验组和对照组患者在年龄、性别构成比及饮酒量等临床资料方面无统计学差异(P>0.05)。6篇研究文献[6]描述了病例的具体纳入标准(急性酒精中毒标准)，5篇文献[6-8,10-11]提到了病例的排除标准。所采用的7篇研究文献结局指标存在一定的变异，但整体依从性、相似性尚可，组间基线可比(P>0.05)，研究文献质量分级均为B级，详见表2。

表2 纳入研究的方法质量评价

注：ITT—意向性治疗原则；Jadad量表为独立评价临床试验方法质量的工具。

3 Meta分析结果

3.1 总有效率共有6篇文章[5-8,10-11]描述了总有效率(显效+有效)，5篇文献描述了显效、有效及无效的判断标准：显效：治疗1h内意识恢复，生命体征恢复平稳，症状缓解；有效：治疗1～4h内意识恢复，生命体征恢复平稳，症状缓解；无效：治疗4h后意识障碍仍未恢复正常，生命体征不平稳。共612例患者，实验组和对照组各306例，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.57)，采用固定效应模型(M-H法)进行meta分析。结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.58，95%CI2.49～8.41，P<0.001)，见图2。

图2 实验组和对照组总有效率Meta分析森林图

3.2 意识障碍转为清醒时间共纳入5个RCT，共512例患者，观察组与对照组各256例，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效应模型(M-H法)进行meta分析，结果显示，两组间差异有统计学意义(MD=-0.91，95%CI: -0.95～-0.87，P<0.001)，说明观察组患者意识障碍转为清醒时间较对照组缩短，见图3。

图3 实验组和对照组苏醒时间Meta分析森林图

3.3 酒精中毒症状消失时间共纳入4篇研究，共432例患者，实验组和对照组各216例，各研究间异质性(I2=99%，P<0.1)较大，经过逐个排除法进行异质性来源的排查时，发现邱华雄[11]的研究对整个偏倚的影响最大，但排除其影响后后，其异质性依然较大(I2=85%，P<0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组间差异有统计学意义(MD=-1.83，95%CI:-2.91～-0.75，P<0.001)，说明观察组的患者中毒症状消失时间较对照组缩短，但因其异质性较大，其结果不完全可靠，见图4。

图4 实验组和对照组症状消失时间Meta分析森林图

3.4 治疗2h苏醒率描述患者经过治疗后2h的苏醒率有3篇文献，共265例患者，实验组133例，对照组132例，各研究间异质性较低(I2=50%，P=0.13)，采用固定效应模型(M-H法)进行meta分析，结果显示，两组间差异有统计学意义(OR=2.81，95%CI:1.61～4.93，P<0.001)，说明观察组的患者在经过治疗后的2h苏醒率高于对照组。因其异质性检验结果处于临界值附近，故其结论并不完全可靠，见图5。

图5 实验组和对照组治疗2小时苏醒率Meta分析森林图

3.5 头晕头痛发生率描述患者出现头晕头痛的发生率有4篇研究，共393例患者，实验组197例，对照组196例，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.92)，采用固定效应模型(M-H法)进行Meta分析，结果显示，两组间差异有统计学意义(OR=0.21，95%CI:0.13～0.35，P<0.001)，说明观察组的患者在经过治疗后发生头晕头痛的不良反应的发生率更小，见图6。

图6 实验组和对照组治疗后头晕头痛发生率Meta分析森林图

3.6 恶心呕吐发生率描述患者出现呕吐的发生率有4篇研究，共393例患者，实验组197例，对照组196例，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.97)，采用固定效应模型(M-H法)进行Meta分析，结果显示，两组间差异有统计学意义(OR=0.33，95%CI:0.20～0.54，P<0.001)，说明观察组的患者在经过治疗后发生呕吐的不良反应的发生率更小，见图7。

图7 实验组和对照组治疗后恶心呕吐发生率Meta分析森林图

3.7 全身乏力发生率描述患者出现全身乏力的发生率有3篇文献，共265例患者，实验组133例，对照组132例，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.37)，采用固定效应模型(M-H法)进行Meta分析，结果显示，两组间差异有统计学意义(OR=0.50，95%CI:0.29～0.88，P<0.001)，说明观察组的患者在经过治疗后发生全身乏力的不良反应的发生率更小，见图8。

图8 实验组和对照组治疗后全身乏力发生率Meta分析森林图

3.8 发表偏倚及敏感性分析识别发表偏倚常采用绘制漏斗图进行检验，各观察指标漏斗图，见图8～14。对敏感性分析，采用更换不同效应模型的方法观察其结果是否相对稳定，对各个观察指标采用不同效应模型进行分析，发现在不同的效应模型下，结果无明显变化，提示结论相对稳定。

4 讨论

在世界范围内，酒精是第二种最常用的精神药物，也是早期死亡和残疾的第三大危险因素。鉴于其对个人，家庭，经济和社会影响，其有害使用成为一个世界公共卫生问题[11]。AAI是指患者一次性饮入大量酒精后导致中枢系统先兴奋后抑制的一种急性功能紊乱状态，并伴有消化系统、心血管系统等多系统损伤过程，严重者常死于呼吸循环衰竭。其具体临床表现与摄入酒精的量和患者对酒精的耐受性有关。已经有研究表明其中毒反应与遗传有很大关系[13]。酒精主要在近端肠道吸收，在胃内吸收约70%，十二指肠约25%，其余地方吸收较少。进入人体的酒精，约10%经过肺脏和肾脏排泄，约90%在肝脏内经过三种不同含量的肝酶途径代谢[13]，其中肝脏乙醇脱氢酶约占90%、微粒体乙醇氧化系统约占8%～10%、过氧化氢酶约占0～2%[15]，乙醇通过肝细胞中的肝酶作用，可将乙醇氧化为乙醛，后者通过乙醛脱氢酶氧化为乙酸，最终分解为水和二氧化碳经呼吸系统及泌尿系统排出，由乙醇导致的醇诱导的氧化应激在乙醇产生肝损伤的机制中起主要作用[16]。当大量进入人体的酒精超过肝脏的解毒能力后，就会在体内蓄积，并通过血脑屏障，进入大脑，刺激下丘脑调节中枢，释放多种细胞因子，刺激腺垂体释放内源性阿片样物质，使患者先处于兴奋状态，再逐渐转为抑制状态，最终抑制大脑中枢神经、延髓血管运动中枢、延髓呼吸中枢，导致患者出现意识障碍、呼吸循环麻痹而死亡[17]。因此，及时恢复患者的呼吸功能和意识对改善预后至关重要。

图9 有效率漏斗图

图10 苏醒时间漏斗图

图11 治疗2h苏醒率漏斗图

图12 头晕头痛发生率漏斗图

临床中对急性酒精中毒的治疗药物选择较少，常用的有纳洛酮和醒脑静，纳美芬作为新一代的阿片受体拮抗剂，与传统阿片类受体拮抗剂相比，有着更为速效、强效、长效的优点且不产生耐受性和依赖性。人的大脑和外周组织都存在着β-内啡肽、脑啡肽等阿片样内源性物质，这些物质对神经、内分泌、呼吸及心血管等系统的生理功能起着重要的调节作用。纳美芬是竞争性阿片受体拮抗剂，它能与中枢和外周阿片受体结合，阻断内源性阿片样物质引起的中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统等产生的一系列症状[18]。汪文等[18]研究发现对急性酒精中毒患者进行急诊治疗时，使用盐酸纳美芬注射液治疗的临床疗效较好，对于降低发生不良反应的概率以及改善治疗的效果有很大的帮助，促进了患者的恢复，安全性较高，在临床上值得广泛推荐使用。醒脑静注射液是在古方安宫牛黄丸的基础上改制而成的中药制剂，主要由冰片、麝香、栀子、郁金等中药伍配而成，具有醒神开窍、清热解毒、凉血止痛的功效[20-21]。有学者通过系统评价得出结论：西医常规+醒脑静注射液治疗急性酒精中毒在显效时间(WMD：-90.62 min，95%CI：-121.12，-60.11)和有效时间(WMD：-124.97 min，95%CI：-183.54，-66.40)上比单纯的西医常规治疗效果好[22]。

图13 恶心呕吐发生率漏斗图

图14 全身乏力发生率漏斗图

本研究通过Meta分析系统评价了纳美芬联合醒脑静相比纳美芬或纳洛酮相治疗急性酒精中毒的疗效，发现联合疗法在总有效率、清醒时间上效果更好，差异具有统计学意义；在头晕头痛、呕吐、全身乏力等不良反应发生方面明显低于对照组，差异具有统计学意义；在症状消失时间上优于对照组，但由于其异质性较大，结果并不完全可靠；其2h清醒率高于对照组，但其异质性检验结果位于临界值附近，其结论也不完全可靠。虽然总体上评价出纳美芬联合醒脑静治疗急性酒精中毒要优与纳美芬或纳洛酮，但此研究仍存在局限性：(1)纳入文献均为国内研究，缺乏国外研究，未对灰色文献进行检索，可能存在发表偏倚。(2)纳入文献质量较低，研究文献只有1篇描述了具体随机方法，其余虽提及随机但未描述具体方法，均未描述分配隐匿、具体盲法和失访退出情况，可能存在选择性偏倚。(3)本文纳入的7篇RCT仍相对较少，暂无多中心、大样本的RCT，可能导致meta分析检验效能不足，故代表性不强，限制了系统评价结果的推广。

综上，纳美芬联合醒脑静在治疗急性酒精中毒上效果显著，尤其是在清醒时间和头晕头痛、呕吐、全身乏力等不良反应发生率上，明显比对照组有效，在症状消失时间和治疗2h清醒率方面优于对照组。但本系统评价因纳入研究的质量和数量有限，可能会影响到系统评价结论的强度，因此，仍需大样本、设计严格的随机对照试验加以验证，其结论仅供参考。