甘精胰岛素治疗糖尿病与恶性肿瘤发生风险的荟萃分析

黄文辉，温慧萍，陈 沭，薛鸿林*

(1.联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药学科，福建漳州 363000；2.联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院消化内科，福建漳州 363000)

甘精胰岛素是一种人胰岛素类似物，可通过调节糖代谢，促进骨骼肌及脂肪组织对体内葡萄糖的摄取，抑制肝葡萄糖生成，从而降低血糖[1]。此前，体外试验中甘精胰岛素对比人胰岛素或其他胰岛素类似物有更明显的促进乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌细胞菌株增殖的作用[2-3]。但是，随后的多项回顾性研究并未发现上述情况，使用胰岛素类似物的患者发生恶性肿瘤特别是乳腺癌的风险与使用人胰岛素的患者无显著性差异[4-6]。目前，甘精胰岛素与恶性肿瘤的关系尚不明确。为进一步阐明甘精胰岛素与恶性肿瘤之间的关系，现将多个大样本、多中心随机对照试验(RCTs)进行荟萃(meta)分析，以期为其临床应用提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索 用计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、中文科技期刊全文数据库(VIP)建库至2018年2月的相关文献资料。英文数据库以“diabetes mellitus”、“glargine”、“malignancy”、“randomized controlled trial”为检索词；中文数据库以“糖尿病”、“甘精胰岛素”、“恶性肿瘤”、“随机对照试验”为检索词。以PubMed为例，检索策略为：#1 “diabetes mellitus” OR “diabetes”，#2 “glargine” OR “lantus”，#3 “malignancy” OR “cancer”,#4 “randomized controlled trial”，#5=“#1” AND “#2” AND “#3” AND “#4”。

1.2 文献纳入标准 (1)研究对象:成年糖尿病患者。糖尿病诊断标准符合世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病学会(ADA)的标准。(2)研究设计：纳入所有包含甘精胰岛素对比安慰剂或其他降糖药发生恶性肿瘤风险的RCTs研究，包括Ⅱ、Ⅲ期临床试验，文种包含中、英文。(3)干预措施：试验组采用甘精胰岛素单药或联合降糖药；对照组使用安慰剂或其他降糖药(未使用甘精胰岛素)，其余治疗不变。(4)结局指标：主要结局指标为恶性肿瘤的发生风险。

1.3 文献排除标准 (1)非RCTs研究；(2)研究对象合并其他严重疾病；(3)数据不全或无法提取原文数据；(4)随访时间<24周。

1.4 数据提取 由两名研究者共同筛选文献，并对研究进行质量评价和数据提取，最后的结果需交叉核对，若发生异议则由第三名研究者协商解决。提取的内容包括：第一作者、样本量(例)、干预措施、联用药物等纳入研究文献的基本特征。

1.5 文献质量评价 按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版推荐的质量评价标准评估发表偏倚的程度[7]。按照文献质量由高到低分为三个等级：A 级为所有质量标准均满足，发生偏倚的可能性最小；B 级为≥1条质量评价标准不清楚或仅部分满足，存在中等程度的偏倚；C 级为≥1条质量评价标准完全不满足，发生偏倚的可能性最高。

1.6 统计学处理 应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行meta分析。二分量结果采用相对危险度(risk ratio，RR)及其95%CI为效应分析的统计量。各研究间的统计学异质性检验采用χ2检验，结合I2定量。若P>0.1且I2<50%，表明各研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型；若P≤0.1和/或I2≥50%，表明各研究间存在明显的统计学异质性，采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到文献183篇，经筛选最终纳入16篇文献(共16项研究)[8-23]进行meta分析，所有文献均为英文文献。

2.2 纳入文献的基本特征与文献的质量评价 16篇文献[8-23]发表于2008-2017年，纳入文献的基本特征见表1。16项研究共纳入患者29 875例，其中甘精胰岛素组13 572例，对照组16 303例。

纳入的研究质量较高，15项研究质量评价为A级，仅有1项评价为B级，且所有16项研究均为多中心RCTs，发生偏倚的可能性低。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 与恶性肿瘤的发生风险 16项研究[8-23](n=29 875)报道了甘精胰岛素组与对照组治疗后出现恶性肿瘤，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.91)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，甘精胰岛素引发恶性肿瘤的风险与安慰剂或其他降糖药相似，差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI(0.83，1.16)，P=0.80]，见图1。

2.3.2 与乳腺癌的发生风险 7项研究[12，13,18，19,21-23](n=13 186)报道了甘精胰岛素组与对照组治疗后出现乳腺癌，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.59)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，甘精胰岛素引发乳腺癌的风险与安慰剂或其他降糖药相似，差异无统计学意义[RR=1.28，95%CI(0.58,2.85)，P=0.55]。

2.3.3 与结直肠癌的发生风险 7项研究[11，12,14,16,21-23](n=23 729)报道了甘精胰岛素组与对照组治疗后出现结直肠癌，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=1.00)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，甘精胰岛素治疗发生结直肠癌的风险与安慰剂或其他降糖药相似，差异无统计学意义[RR=0.52，95%CI(0.18,1.51)，P=0.23]。

2.3.4 与前列腺癌的发生风险 9项研究[8,10-13,19，20,22，23](n=25 078)报道了甘精胰岛素组与对照组治疗后出现前列腺癌，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.93)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，甘精胰岛素组发生结直肠癌的风险与安慰剂或其他降糖药相似，差异无统计学意义[RR=0.73，95%CI(0.38,1.40)，P=0.34]。

3 讨 论

本研究结果显示，甘精胰岛素治疗相比其他降糖药未发现增加恶性肿瘤的风险。同时，进一步研究也未发现使用甘精胰岛素的患者乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的发生风险高于其他降糖药。此结果与回顾性研究的结果一致[4-6]。

甘精胰岛素可能导致恶性肿瘤的机制至今尚不明确。有研究认为，胰岛素类似物可经胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)受体介导促进细胞的有丝分裂。胰岛素受体对胰岛素有较高的亲和力，对IGF-Ⅰ的亲和力仅为胰岛素的2‰～10‰；IGF-Ⅰ受体对IGF-Ⅰ有较高的亲和力，对胰岛素的亲和力约为IGF-Ⅰ的10‰[24]。甘精胰岛素与IGF-Ⅰ受体的亲和力约为普通胰岛素的6.5倍，促有丝分裂的能力是人胰岛素的8倍，且胰岛素类似物与胰岛素受体的解离减慢，更增加有丝分裂活性。而IGF-Ⅰ受体活性增高已证实与乳腺癌、卵巢癌、骨肿瘤等恶性肿瘤密切相关[25]。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literature

DPP-4i：二肽基肽酶-4抑制剂；NPH：中性鱼精蛋白锌胰岛素

本研究存在以下局限性：(1)纳入的研究以头对头研究为主，缺乏与安慰剂的对照；(2)纳入研究的患者大多联用多种降糖药，不能排除其他药物的影响；(3)大多数研究未统计患者使用甘精胰岛素的累积剂量，无法明确剂量与恶性肿瘤之间的关系。