中风Ⅱ号对脑梗死急性期患者神经功能及BDNF、VEGF表达的影响

吴志敏 赵娜 胡万华

[摘要] 目的 观察中风Ⅱ号对脑梗死急性期患者神经功能及BDNF、VEGF表达的影响。 方法 选择2018年1～6月神经内科住院患者100例随机单盲法分成两组，每组50例，两组在相同西药治疗基础上，试验组服用中风Ⅱ号，4周为1个疗程，测定治疗前后改良Rankin量表（mRS）评分、神经功能缺损评分（NIHSS）评分及BDNF、VEGF表达。 结果 与对照组比较，用药4周后试验组mRS评分、NIHSS评分显著降低（P<0.05）;BDNF、VEGF表达水平显著升高（P<0.05）。 结论 中风Ⅱ号方能有效改善脑梗死急性期患者临床治疗效果，促进神经功能恢复，其机制可能与上调BDNF、VEGF的表达有关。

[关键词] 中风Ⅱ号;脑梗死急性期;BDNF;VEGF

[中图分类号] R743.33          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）18-0109-04

[Abstract] Objective To observe the effects of Zhongfeng No.Ⅱ on the neurological function and the expression of BDNF and VEGF in patients with acute cerebral infarction. Methods One hundred patients with neurological inpatients from January to June 2018 were randomly divided into two groups， with 50 cases in each group. The two groups were treated with the same western medicine. The test group took Zhongfeng No.Ⅱ 4 weeks was one course of treatment. The modified Rankin scale（mRS） score， neurological deficit score（NIHSS）， and BDNF and VEGF expression before and after treatment were detected. Results Compared with those of the control group， the mRS score and NIHSS score of the test group were significantly decreased after 4 weeks of treatment（P<0.05）， and the expression levels of BDNF and VEGF of the test group were significantly increased（P<0.05）. Conclusion Zhongfeng No.Ⅱ can effectively improve the clinical treatment effect and promote the recovery of neurological function in patients with acute cerebral infarction. The mechanism may be related to the up-regulation of BDNF and VEGF expression.

[Key words] Zhongfeng No.Ⅱ; Acute phase of cerebral infarction; BDNF; VEGF

缺血性腦血管病（Ischemic cerebrovascular disease）具有患病率高、致残率高和病死率高的特点，严重威胁着人类生命健康及生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担。因此尽早有效治疗急性缺血性脑梗死，降低患者的死亡率和致残率具有重大社会意义。

缺血性脑梗死是由于大脑供血循环系统中断以致脑实质缺血缺氧，导致局部脑组织水肿、坏死所致的一系列综合征，其病理核心是以局部血供中断导致的缺血性坏死。目前对于缺血性脑梗死的有效治疗主要以超早期溶栓为主[1]，但这一治疗措施受到治疗时间窗等诸多限制，且有引起颅内出血的风险[2]。对大部分脑梗死急性期患者来说，神经元凋亡已不可避免，因此，尽快“复流”与“脑保护”才是最好的治疗方法[3-4]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 组间一般资料比较  选择2018年1～6月我院神经内科住院患者100例，全部经CT或MRI确诊符合脑梗死急性期诊断、纳入标准。按随机化原则分为试验组和对照组各50例，两组患者性别、年龄、病程时间、影像梗死体积、病情程度经比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性，见表1。脑梗死体积计算公式根据Pullicino[5]计算;依据第四届全国脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准进行病情分级[6]：轻（0～15分）、中（16～30分）、重（31～45分）。

1.1.2 诊断标准  （1）中风病的中医及其证型诊断标准：参照国家药品监督管理局2002年颁发的《中药新药临床研究指导原则》所载的《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》的标准执行[7]：主证：半身不遂，神识昏蒙，言语塞涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜。次证：头晕，瞳神改变，饮水呛咳，吞咽困难，共济失调。具备两个主证以上，或一个主证两个次证，结合发病过程、诱因、基础疾病、年龄即可确诊;若不具备以上条件，通过影像学检查结果亦可支持。中医证型诊断标准：痰热腑实证症见：半身不遂，口舌歪斜，舌强言塞或不语，偏身麻木，腹胀便干便秘，头晕目眩，咯痰或痰多。舌质暗红，舌苔黄或黄腻。脉弦滑。

（2）西医诊断标准：患者为首次前循环脑梗死，参照2014年中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]：①急性发病;②局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损;③症状和体征持续数小时以上;④脑CT或MRI排除脑出血和其他病变;⑤脑CT或MRI有责任梗死病灶。

1.1.3 纳入标准  试验组：①均符合中、西医诊断标准;②病程72 h内;③年龄40～75岁;④初次发病，且未接受过相关治疗;⑤无严重的心、肺、肾、系统性红斑狼疮、内分泌系统、血液系统和消化系统等疾病。

对照组：①年龄40～75岁;②无缺血性中风病史，无严重的心、肺、肾、系统性红斑狼疮、内分泌系统、血液系统和消化系统等病史

1.1.4 排除标准  ①发病超过72 h、复发性卒中、后循环卒中;②脑出血或蛛网膜下腔出血;③合并有严重的肺、肾、肿瘤和血液系统疾病及胃肠道出血等疾病;④既往有颅内肿瘤、颅脑外伤、颅内感染、心脏病合并房颤，导致脑血管栓塞者;⑤过敏体质或对治疗用药过敏者。

1.1.5 剔除标准  ①试验过程中自行退出者;②未按规定用药或加用其他药物，临床试验收集数据不全者。

1.1.6中止标准  ①实验疗程未完成者;②出现较严重的不良事件或药物不良反应者;③试验过程中继发其他严重并发疾病者;④病情加重需外科手术处理者;⑤临床医师考虑有其他情况而需要中止者。

1.2 研究方法

临床试验前签署知情同意书;运用随机单盲法设计，将纳入患者随机分成试验组和对照组各50例。

两组均予基础西药治疗：阿司匹林肠溶片100 mg（用法：每天1次，每次1片）抗血小板聚集，阿托伐他汀钙片20 mg（用法：每天1次，每次1片）调脂稳定斑块对症支持治疗;试验组在此基础上加服中风Ⅱ号方（温郁金15 g、温栀子15 g、水牛角15 g、土鳖虫9 g、丹参20 g、赤芍15 g、川芎9 g、桃仁6 g、生大黄6 g、天竺黄9 g）水煎成150 mL，早晚各1次。对照组予安慰剂，疗程为4周。

1.3 观察指标

治疗前及治疗4周后分别监测血清BDNF（brain derived neurotrophic factor）、VEGF（vascular endothelial growth factor）表达的水平（方法：两组患者试验前后分别抽取空腹静脉血5 mL，血清分离后放在-18℃冰箱中保存。试验采用ELISA法检测血清BDNF、VEGF）及三大常规、心电图、肝肾功能常规等指标。

1.4 疗效评价标准

采用改良Rankin量表（mRS）评分、神经功能缺损评分（NIHSS）评分。mRS评定：分3级：1级为无残疾，mRS评分0～1分;2级为轻中度残疾，mRS评分2～3分;3级为重度残疾或死亡，mRS评分4～6分。NIHSS评分分级如下：0～1分：正常或近乎正常;2～4分：轻度卒中/小卒中;5～15分：中度卒中;15～20分：中-重度卒中;21～42分：重度卒中。分数越高，神经受损越严重。

1.5 统计学分析

应用SPSS18.0软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差表示，服从正态分布且方差齐性的组间比较用独立样本t检验，组内前后比较用配对样本的t检验;方差不齐非正态采用秩和检验;计数资料采用χ2检验，检验水准取α=0.05。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗4周后mRS评分、NIHSS评分比较

两组治疗前mRS评分、NIHSS评分比较无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗后mRS评分、NIHSS评分较用药前显著下降（P<0.05），试验组治疗后mRS评分、NIHSS评分低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2两组治疗前、治疗4周后血清BDNF及VEGF水平比较

两组治疗前血清BDNF及VEGF水平比较无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗后血清BDNF及VEGF水平显著高于治疗前（P<0.05），试验组治疗后血清BDNF及VEGF水平高于對照组（P<0.05）。见表3。

3讨论

中医历代医家多认为[9-10]中风是多种致病因素共同作用导致脑络血脉闭阻，清窍不通。“脑络淤阻”既成，缺血中心的周边形成不同程度的“半暗区”，复因“头为诸阳之会”（《三因极一病证方论·头痛论治》），“淤”邪蕴郁化热而毒变，继而淤阻脑络血脉，津液外溢，聚痰为饮，形成西医所说的“脑水肿”。可见缺血性中风的病理因素有风、热、痰饮、瘀四种，风热痰瘀相互作用，气血逆乱，邪斥三焦，阻滞中腑，蕴而发热，形成瘀痰热毒腑实并存的缺血性中风。祝美珍等[3]认为缺血性中风总由风、火、痰、瘀导致脑脉痹阻，脑髓神机受损而致，“瘀”为基本病机，脑络瘀阻后，派生出不同的病理产物如风、痰、热、毒，这些病理因素又相互影响，形成不同的病理转归，血瘀则痰成、热结、毒生，损伤脑之神机，形成“缺血→炎症→血栓→再缺血”恶性损害链锁反应，从而加重缺血性中风的病情。

本研究选用中风Ⅱ号中水牛角、温栀子清热凉血解毒，加用丹参活血祛瘀之功，同为君药;赤芍、川芎加强丹参活血通络之效，土鳖虫破血逐瘀、温郁金活血行气，共为臣药;佐以桃仁、生大黄活血凉血通腑，天竺黄、石菖蒲化痰醒脑，诸药合用，共奏活血化瘀、泻热通腑之效。其功效一方面具有活血化瘀，达到恢复脑供血的目的，另一面又能清热解毒消炎，试图切断它们之间的链锁反应，最大限度减少脑缺血再灌注损伤，促进神经功能的修复。

近年来，国内外学者对脑梗死急性期病人相关指标做了诸多研究。脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）属神经营养因子中的一类。由德国神经生物学家Barde[11]于1982年率先从猪脑中提取，已被证实为一种具有神经保护的蛋白物质，其高表达正常情况下可以保护神经细胞和神经纤维的功能，并能有效地修复受损的神经细胞[12-13]。大量研究[14-15]发现脑梗死组治疗后血清BDNF水平比治疗前明显升高，认为血清BDNF水平对急性脑梗死患者功能恢复情况呈正相关。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是Ferrara等[16]从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中取出来的内皮细胞强效有丝分裂原，是被证实的一种促血管内皮细胞生长因子，且具有高度特异性。VEGF目前是世界上公认的一种神经营养因子，研究显示，当脑组织出现缺血或者缺氧的情况下，能够诱导VEGF的上调，其对颅内神经元具有高度保护作用[17-19]。研究表明[20]，VEGF动态变化是随着脑组织缺血缺氧的严重程度而发生改变，与病情严重程度呈负相关。

综上所述，中风Ⅱ号方能有效提高脑梗死急性期患者临床治疗效果，改善患者神经功能，其治疗机制可能与上调BDNF、VEGF的表达，保护血管内皮功能，修复脑神经细胞，以促进神经功能的恢复。

[参考文献]

[1] 王瑞明，冯为民，欧阳侃，等.重组组织型纤溶酶原激活物治疗急性脑梗死的疗效及安全性分析[J].中国中西医结合急救杂志，2015，4（2）：160-163.

[2] 冀瑞俊，贾建平，马欣，等.急性缺血性脑血管病组织化溶栓干预管理模式的构想-溶栓链和溶栓单元[J].脑与神经疾病杂志，2010，18（1）：6-11.

[3] 祝美珍，肖艳芳，胡跃强.“复流”与“脑保护”结合防治缺血性脑卒中的研究思路[J].中华中医药杂志，2010， 25（11）：1829-1831.

[4] 祝美珍，苏春寿，刘泰，等.清热化瘀Ⅱ号方对大鼠脑缺血再灌注损伤TLR3、TRAM mRNA表达的影响[J].中华中医药杂志，2015，30（11）：4098-4102.

[5] Pullicino P，Nelson RF，Kendall BE，et al.Small deed infarcts diagnosed on computed tomography[J].Neurology，1980，30（10）：1890-1896.

[6] 中华神经科学会，中华神经外科学会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[J].中国实用内科杂志，1997，17（5）：313-315.

[7] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：99-104.

[8] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.

[9] 王晓宇，朱彩花，楼滟.血栓通联合丁苯酞对老年急性脑梗死血清中Fibulin-5、BDNF及S100B 的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（1）：235-238.

[10] 胡万华，陈克龙，张慧和，等.中风1 号对急性缺血性脑卒中的临床干预及同型半胱氨酸、内皮素的影响[J].中华中医药学刊，2016，34（5）：1120-1122.

[11] Barde YA，Edger D，Thoenen H.Purification of a new neutroPhic from mammalian brain[J].EMBO J，1982，1（5）：549.

[12] Alhusban A，Kozak A，Ergul A，et al.AT1 receptor antagonism is proangiogenic in the brain：BDNF a novel mediator[J].J Pharmacol Exp Ther，2013，344（2）：348.

[13] 劉利红，梁爱萍.尤瑞克林对脑梗死血清中BDNF和P-selectin的影响[J].吉林医学，2015，36（17）：3857-3859.

[14] 黄宝丽，李翔翔，张慧，等.脑梗死患者BDNF水平变化及临床意义[J].检验医学与临床，2016，13（11）：1525-1527.

[15] 杨莉，陈速，杨明华，等.脑源性神经营养因子与同型半胱氨酸测定在急性脑梗死中的诊断价值[J].检验医学与临床，2015，12（5）：718-719.

[16] Ferrara N，Henzal WJ.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commum，1989， 161（2）：851-858.

[17] Huang RE，Zhang XC. Changes and clinical significance of serum and peptide NT-proBNP levels in patients with acute cerebral infarction[J].Chin J Lab Diagn，2016，20（3）：409-412.

[18] Uitterdijk A，Springeling T，Van KM，et al.VEGF165A microsphere therapy for myocardial infarction suppresses acute cytokine release and increases microvascular density but does not improve cardiac function[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，309（3）：396-406.

[19] 金岗生，卢一，冯炯，等.急性脑梗死患者血清VEGF、PEDF表达及其比值的变化和临床意义[J].中华全科医学，2017，15（1）：7-9.

[20] Ke XJ，Zhang JJ.Change in HIF-1，VEGF，NGF and BDNF levels in cerebrospinal fluid and their relationship with cognitive impairment in patients with cerebral infarction[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2013， 33（3）：433-437.

（收稿日期：2018-08-06）