尿醛固酮与血浆肾素活性比值对原发性醛固酮增多症的筛查价值研究

李宁 高政南 李欣宇 谷晓岚

[摘要] 目的 探讨24 h尿醛固酮与血浆肾素活性比值（UARR）在原发性醛固酮增多症（PA）筛查中的价值。 方法 选取于我院确诊的原发性高血压（EH）患者136例和原发性醛固酮增多症患者127例为研究对象，入选患者的临床基线资料收集后，测定卧、立位血浆肾素活性（PRA）和血浆醛固酮浓度（PAC），留取24 h尿液测定尿醛固酮，分别计算卧、立位血醛固酮肾素比值（ARR）及UARR，通过ROC曲线计算不同体位UARR的曲线下面积（AUC）、最佳临界点，并与ARR进行比较。 结果 立位UARR的AUC高于卧位UARR（0.965 vs 0.893，Z=3.096，P=0.002），立位ARR的AUC高于卧位ARR（0.918 vs 0.862，Z=2.081，P=0.041），立位UARR的AUC高于立位ARR，差异有统计学意义（Z=2.283，P=0.025）。立位UARR的最佳临界点为5.1（μg/24 h）/[ng/（mL·h）]，灵敏度92.13%，特异度91.18%。 结论 立位UARR筛查PA的价值高于立位ARR，同样也是一种有效的PA筛选指标。

[关键词] 原发性醛固酮增多症;尿醛固酮与血浆肾素活性比值;继发性高血压;筛查

[中图分类号] R586.24          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）18-0005-04

[Abstract] Objective To investigate the value of 24 h urinary aldosterone and plasma renin activity ratio（UARR） in the screening of primary aldosteronism（PA）. Methods A total of 136 patients with essential hypertension（EH） and 127 patients with primary aldosteronism who were diagnosed in Dalian Municipal Central Hospital Affiliated of Dalian Medical University were selected as the study subjects. After the collection of clinical baseline data of the selected patients， the plasma renin activity（PRA） and plasma aldosterone concentration（PAC） at reclining position and upright position were measured. 24-hour urine was retained for the determination of aldosterone. The aldosterone renin ratio（ARR） and UARR at reclining position and upright position were calculated respectively. The area under the curve（AUC） and the optimal critical point of the UARR at different body positions were calculated by the ROC curve and compared with the ARR. Results The AUC of the UARR at upright position was higher than the UARR at reclining position（0.965 vs 0.893， Z=3.096， P=0.002）. The AUC of ARR at upright position was higher than that at reclining position（0.918 vs 0.862， Z=2.081， P=0.041）. The AUC of UARR at upright position was higher than the ARR at upright position. The differences were statistically significant（Z=2.283， P=0.025）. The optimal critical point for UARR at upright position was 5.1（μg/24 h）/[ng/（mL·h）]， sensitivity was 92.13%， and specificity was 91.18%. Conclusion The value of UARR at upright position for screening PA is higher than that of ARR at upright position， and it is also an effective screening index for PA.

[Key words] Primary aldosteronism（PA）; Urinary aldosterone and plasma renin activity ratio（UARR）; Secondary hypertension; Screening

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是指肾上腺皮质病变，导致醛固酮自主分泌增多，并抑制肾素-血管紧张素系统，以低血浆肾素活性和高血浆醛固酮浓度为主要特点，有高血压伴或不伴低血钾的综合征[1-2]。PA是继发性高血压的最常见原因，高血压患者PA的患病率达10%，而在难治性高血压患者中更是达到17%～27%，PA多合并代谢紊乱，心脑血管并发症发病率高达14%～35%，明顯高于原发性高血压患者[3-5]。由于PA通过手术或醛固酮受体拮抗剂治疗可达到症状治愈，因此，对PA筛查及诊断方法的研究越来越受到关注。目前血醛固酮肾素比值（aldosterone-to-active rennin ratio，ARR）已广泛应用于PA的筛查，但ARR受钠盐摄入、昼夜节律、血钾水平、体位、降压药物等多种因素影响，且临床工作中采血时间及体位无法严格统一，导致ARR筛查PA的效率降低，如何使用更便捷、更有效的指标筛查PA成为国内外研究的热点。本研究旨在探讨尿醛固酮与血浆肾素活性比值（urine aldosterone-to-active renin ratio，UARR）对PA筛查的价值，为PA的筛查寻找更有效的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2019年3月于我院确诊的PA患者127例，男66例，女61例，年龄28～67岁，平均（48.5±12.6）岁，PA诊断参照2008年原发性醛固酮增多症诊疗指南：（1）高血压（血压≥140/90 mmHg）伴或不伴低血钾;（2）至少一次立位ARR>30（ng/dL）/[ng/（mL·h）];（3）至少一项确诊试验（静脉盐水负荷试验或卡托普利抑制试验）支持原发性醛固酮增多症的诊断。另收集同期原发性高血压（essential hypertension，EH）患者136例，男75例，女61例，年龄41～79岁，平均（56.9±19.3）岁，EH诊断依据2010年中国高血压防治指南中的诊断标准。排除标准：（1）除PA以外的继发性高血压，如嗜铬细胞瘤、库欣综合征、肾动脉狭窄、肾实质性高血压等;（2）已行肾上腺切除术者;（3）合并严重肝、肾功能障碍者。本研究经本院医学伦理委员会审核并批准，所有入选者均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血浆肾素活性及血浆醛固酮浓度测定  所有入选患者均行正常钠盐饮食，低血钾者补钾至3.0 mmol/L以上，ACEI、ARB及β受体阻滞剂至少停用2周，醛固酮受体拮抗剂至少停用6周，不能耐受停药的患者可以使用非二氢吡啶钙离子拮抗剂和（或）α受体阻滞剂控制血压。入选患者平卧位休息 8 h以上，6：00平卧位采血检测血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）和血浆醛固酮浓度（plasma aldosterone concentration，PAC），之后嘱患者站立走动2 h，再次采血检测PRA、PAC。PRA、PAC检测均采用放射免疫法（试剂盒购自北京北方生物技术研究所）。

1.2.2 UARR测定  入选患者采血结束后，留取24 h全部尿液，记录尿量后搅匀，取10 mL尿液采用放射免疫法检测24 h尿醛固酮。

1.3 观察指标

（1）记录两组患者的年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、性别、高血压病程、最高血压、高血压家族史、血清钾、血清钠、血肌酐等临床资料。（2）计算立、卧位ARR，立位ARR=立位PAC/立位PRA，卧位ARR=卧位PAC/卧位PRA。（3）计算立、卧位UARR，立位UARR=24 h尿醛固酮/立位PRA，卧位UARR=24 h尿醛固酮/卧位PRA。（4）绘制ARR和UARR的ROC曲线，并比较ARR及UARR的曲线下面积（Area under curve，AUC），应用Youdens指数确定诊断指标的最佳临界点值及相应灵敏度、特异度，灵敏度即将实际PA患者诊断为PA的百分率，特异度即将实际EH患者诊断为EH的百分率。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件进行统计分析。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，通过MedCale12.1统计软件绘制ROC曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料比较

PA组与EH组的性别、BMI、高血压家族史、高血压病程、最高血压、血肌酐比较差异无统计学意义（P>0.05），PA组的血清钠显著高于EH组（P<0.05），PA组的血清钾、年龄显著低于EH组（P<0.05），见表1。

2.2 不同体位ARR筛查PA的价值比较

通过构建ROC曲线，立位ARR的AUC为0.918（95%CI：0.883～0.953），卧位ARR的AUC为0.862（95%CI：0.815～0.908），立位ARR的AUC大于卧位ARR（Z=2.081，P=0.041），应用Youdens指数确定立位ARR的最佳临界点值为26.4（ng/dL）/[ng/（mL·h）]，灵敏度85.83%，特异度90.44%，卧位ARR的最佳临界点为62.7（ng/dL）/[ng/（mL·h）]，灵敏度83.46%，特异度82.35%，立位ARR筛查PA的筛查价值高于卧位ARR，见图1。

2.3 不同体位UARR及立位ARR筛查PA的价值比较

通过构建ROC曲线，立位UARR的AUC为0.965（95%CI：0.945～0.985），臥位UARR的AUC为0.893（95%CI：0.853～0.934）;立位UARR的AUC大于卧位UARR（Z=3.096，P=0.002）及立位ARR（Z=2.283，P=0.025），应用Youdens指数确定立位UARR的最佳临界点值为5.1（μg/24 h）/[ng/（mL·h）]，灵敏度92.13%，特异度91.18%;卧位UARR的最佳临界点为29.6（μg/24 h）/[ng/（mL·h）]，灵敏度85.04%，特异度86.76%;相对于立位ARR和卧位UARR，立位UARR筛查PA的筛查价值最高，见图2、3。

3 讨论

由于ARR相对于PAC或PRA具有较好的稳定性，欧洲内分泌学会等5个国际学会于2008年共同制订的PA诊治指南中将立位ARR列为PA的首选筛查指标[6-8]。本研究也发现立位ARR筛查PA的筛查价值高于卧位ARR，立位ARR>26.4（ng/dL）/[ng/（mL·h）]时的灵敏度85.83%，特异度为90.44%，具有较高的筛查价值，与以往研究结果一致。但醛固酮被脉冲注入外周血，且肾素-血管紧张素系统活性与昼夜节律或体位变化有关，致使PAC在不同时间、不同体位的检测结果存在广泛变异，进而使ARR在同一个体内也往往存在广泛变异[9-12]。Rossitto G等[13]研究发现同一PA患者不同时间采血的结果存在较大差异，1/3的PAC未升高，近50%的 PRA未被抑制。为了提高ARR的筛选效率，往往需要严格规定采血时间和体位，并洗脱药物的影响，这在临床工作中难以做到，导致临床工作中难以保证PA较高的筛查效率。

24 h尿醛固酮能有效避免因体位变化、昼夜节律及检测时间引起的变化，较PAC更稳定，但许红峰等[14]研究发现由于不能确定醛固酮是原发性还是继发性增多，仅以尿醛固酮作为PA的筛查指标，其灵敏度和特异度分别仅为81.2%和74.3%，筛查效率不及ARR。近年来国内外相关研究提出使用尿醛固酮与血浆肾素活性的比值UARR作为PA的筛查指标，但关于其筛查价值的研究结论目前尚不统一，Bernini G等[15]首次报道使用UARR作为PA的筛查指标，发现其灵敏度为92%，特异度为84%，但筛查效率仍不及ARR。曾偉芳等[16]研究则显示立位UARR筛查PA的价值高于ARR，灵敏度为94.2%，特异度为88.9%。朱杰等[17]研究也认为立位UARR与ARR同样是PA的一项有效筛查指标，其筛查PA的灵敏度为91.87%，特异度为88.64%。

本研究在严格控制药物、体位、检测时间及血钾水平等条件下对我院明确诊断的PA患者127例和EH患者136例进行分析，通过比较分析不同体位UARR及ARR筛查价值及最佳临界点值，为尿醛固酮与血浆肾素活性比值在我国高血压人群中筛查PA提供了参考，研究发现在PA的筛查中立位UARR的AUC显著大于立、卧位ARR及卧位UARR的AUC，说明立位UARR对PA的筛查价值最高，优于传统的筛查指标立位ARR，经Youdens指数确定其最佳临界点值为5.1（μg/24 h）/[ng/（mL·h）]，灵敏度92.13%，特异度91.18%。

综上所述，在高血压患者中筛查PA患者时尿醛固酮在稳定性方面更具优势，在我国高血压人群中应用立位UARR筛查PA患者的价值高于传统的筛查指标立位ARR，同样也是一种有效的PA筛选指标。

[参考文献]

[1] 刘小宁，蔡军，马文君，等. 原发性醛固酮增多症高血压患者临床特征分析[J]. 中国循环杂志，2018，33（9）：836-841.

[2] 张莹宵，谭建宇，程庆丰. 原发性醛固酮增多症分型方法研究进展[J]. 国际内分泌代谢杂志，2018，38（5）：325-328.

[3] Chen ZW，Hung CS，Wu VC，et al. Primary aldosteronism and cerebrovascular diseases[J]. Endocrinol Metab（Seoul），2018，33（4）：429-434.

[4] 朱杰，赵玲，王琳，等. 尿醛固酮与不同体位血浆肾素活性比值对原发性醛固酮增多症的筛查价值[J]. 解放军医学杂志，2018，43（7）：569-573.

[5] Ruhle BC，White MG，Alsafran S，et al. Keeping primary aldosteronism in mind： Deficiencies in screening at-risk hypertensives[J]. Surgery，2019，165（1）：221-227.

[6] 蒋怡然，王卫庆. 原发性醛固酮增多症在中国的诊治现状及研究进展[J]. 中华内分泌代谢杂志，2018，34（9）：717-720.

[7] Rossi GP，Bisogni V. The aldosterone renin ratio（ARR）as tool to enhance the detection rate of primary aldosteronism[J]. High Blood Press Cardiovasc Prev，2016，23（2）：147-149.

[8] 江敏纯，马杜娟，唐菊英，等. 原发性醛固酮增多症中不同筛查和确诊试验的应用及评价[J]. 中华高血压杂志，2018，26（2）：138-143.

[9] Schilbach K，Junnila RK，Bidlingmaier M. Aldosterone to renin ratio as screening tool in primary aldosteronism[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2019，127（2-3）：84-92.

[10] 邹雨桐，张智博，宋佩，等. 肾素-血管紧张素系统（RAS）在慢性应激状态下胰岛素分泌中的作用[J]. 中国现代医生，2018，56（20）：36-40.

[11] Funder JW，Carey RM，Mantero F， et al. The management of primary aldosteronism： Case detection，diagnosis，and treatment：An endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（5）：1889-1916.

[12] 康登峰，肖体先，吴天翼，等. 肾素-血管紧张素系统在慢性束缚应激诱导的小鼠白细胞介素表达中的作用[J].中国现代医生，2019，57（4）：31-34，38.

[13] Rossitto G，Cesari M，Ceolotto G，et al. Effects of mineralocorticoid and AT-1 receptor antagonism on the aldosterone-renin ratio（ARR）in primary aldosteronism patients（EMIRA Study）：Rationale and design[J]. J Hum Hypertens，2019，33（2）：167-171.

[14] 许红峰，朱理敏. 原发性醛固酮增多症筛查诊断影响因素的分析[J]. 重庆医学，2015，44（30）：4224-4226.

[15] Bernini G，Moretti A，Orlandini C，et al.Plasma and urine aldosterone to plasma renin activity ratio in the diagnosis of primary aldosteronism[J]. J Hypertens，2008，26（5）：981-988.

[16] 曾伟芳，沈玉婧，李华，等. 尿醛固酮及尿醛固酮与血浆肾素活性比在原发性醛固酮增多症诊断中的价值[J].中华高血压杂志，2014，22（1）：63-68.

[17] 朱杰，赵玲，王琳，等. 尿醛固酮与不同体位血浆肾素活性比值对原发性醛固酮增多症的筛查价值[J]. 解放军医学杂志，2018，43（7）：569-573.

（收稿日期：2019-03-28）