慢性粒细胞白血病合并宫颈腺癌1例并文献复习

方慧子，陶千山，张家奎，李陈芃，李迎伟，阮燕洁，翟志敏

作者单位：安徽医科大学第二附属医院血液科、生物医疗研究中心、安徽医科大学血液病研究中心，安徽 合肥 230601

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）为造血干细胞增殖性肿瘤，以9号染色体长臂上ABL原癌基因与22号染色体长臂的断裂点簇集区（breakpoint cluster region，BCR）易位（t（9；22）为特征，起病缓慢，可分为慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）以及急变期（blastic phase，BP）。目前分子靶向药物—酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为CML首选治疗药物。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，治疗方案应根据临床分期、病人年龄、生育要求、全身情况等综合考虑，一般采用以手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗。

关于慢性粒细胞白血病合并宫颈癌的病例报道罕见，而两者合并时如何治疗更是经验甚少，目前无明确治疗原则和方案可遵循，在此将1例CML合并宫颈腺癌病人的诊治情况进行系统分析，并查阅相关文献对照讨论，旨在为CML合并第二实体瘤时的治疗方案和用药选择提供借鉴。

1 临床资料

1.1第一阶段诊断和治疗女，42岁，系“腹胀1周”首次在安徽医科大学第二附属医院血液科就诊（2015年12月23日），无发热、乏力、腹痛等其他不适。入院时体征：脾大（Ⅰ线3 cm，Ⅱ线5.6 cm），边缘光滑，质韧，无触痛，余无明显阳性体征。入院时血常规示：白细胞（WBC）215.4×109/L，中性粒细胞（NEUT）百分比0.866，嗜酸性粒细胞（EO）百分比0.065，嗜碱性粒细胞（BA）百分比0.087，血红蛋白（Hb）96 g/L，血小板（PLT）229×109/L，腹部B超提示脾大（肋下36 mm）。骨髓细胞学慢粒骨髓象：原始细胞比例2.5%，粒系增生明显活跃，NAP积分偏低，骨髓细胞染色体：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因：P210阳性，P190阴性，P230阴性。外周血BCR/ABL P210基因定量检测转录本为90%。诊断为CML（CP，Sokal 0.59，Hasford 49.06，低危组）。

确诊后立即予以羟基脲降低白细胞及水化、碱化等处理。10 d后血常规示：WBC9.71×109/L，NEUT 6.50×109/L，Hb 81 g/L，PLT 169×109/L，开始予以伊马替尼（IM，格列卫，诺华制药公司，批号H20150112）400 mg/d靶向治疗。IM治疗4 d后复查血常规示：WBC 1.58×109/L，NEUT 0.60×109/L，Hb 70 g/L，PLT 207×109/L，病人出现3/4级白细胞及中性粒细胞减低，无发热等感染症状，停用IM，予以重组人粒细胞刺激因子治疗。两周后血象恢复，IM减量为300 mg/d。1月后查血常规示：WBC 4.08×109/L，NEUT 2.31×109/L，Hb 110 g/L，PLT 231×109/L。继续IM 300 mg/d治疗。

1.2第二阶段诊断和治疗病人在确诊CML及接受IM治疗后3个月，因白带增多伴异味行阴道镜活检等检查，诊断为宫颈恶性肿瘤（高-中分化黏液腺癌，pT2bN1M0，IB期）。经妇科会诊后决定于全麻下行腹腔镜广泛子宫、双侧附件及盆腔淋巴结切除术（2016年3月7日）。术前血常规示：WBC 4.16×109/L，NEUT 2.57×109/L，Hb 112g/L，PLT 111×109/L，停用IM。术后一天复查血常规示：WBC 4.91×109/L，NEUT 4.53×109/L，Hb 77 g/L，PLT 55×109/L，病人血小板明显降低，并出现高热，继续停用IM。术后1个月予以紫杉醇+卡铂方案化疗。术后2个月腹盆腔CT示：腹膜后多发中小淋巴结；双侧髂血管旁可疑肿大淋巴结；双侧腹股沟区多发大小不等淋巴结。再次予以紫杉醇+卡铂方案化疗，期间多次复查血常规示血小板3/4级减低，予以升血小板胶囊、IL-11等对症治疗，建议病人口服达沙替尼治疗CML，复查骨穿检查排除CML进展，但病人拒绝。

1.3第三阶段诊断和治疗病人在确诊CML7个月、宫颈癌4个月后（2016年7月18日）因双下肢反复出现瘀点瘀斑6 d入院，查血常规示：WBC 36.23×109/L，NEUT百分比0.152，LY百分比0.587，MO百分比0.223，Hb 106 g/L，PLT 13×109/L。骨髓细胞学示：原始细胞约占有核细胞的78%，提示急性淋巴细胞白血病。骨髓免疫分型：可测出一群异常细胞，约占全部有核细胞的70.0%，免疫表型为CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD22+CD20+CD38+CD71+CD45dimSSC+～++，提示B-ALL可能。骨髓染色体及融合基因与初诊时相同。骨髓ABL1激酶突变检测阴性。腹盆腔CT检查结果基本同前。确诊为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL，CML转化）。评估宫颈腺癌病情平稳。治疗上再次建议改用第二代TKI，病人因经济原因未采用，予以IM 600 mg/d+VCP方案化疗。因病人血细胞明显减低，停用IM。后合并肺部感染，暂停化疗，并予以抗感染治疗，感染控制后，于8月21日加用达沙替尼（百时美施贵宝公司，批号H20110425）50 mg，每天2次治疗原发病。一月后复查骨髓细胞学示：骨髓有核细胞增生尚活跃，粒红比值＝4.42。骨髓MRD阴性。外周血BCR/ABL P210转录指数为0.058%。

病人确诊CML后的治疗调整及疾病转归情况见表1，IM治疗及化疗期间病人白细胞、中性粒细胞及血小板变化见表2。

表1 病人确诊CML后的治疗调整及疾病转归情况

表2 IM治疗及化疗期间病人白细胞、中性粒细胞及血小板变化

2 讨论

CML是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，以t（9；22）染色体易位为特征，根据NCCN指南（2015年版）CML-CP一线治疗方案为IM 400 mg，每天1次，或尼洛替尼300 mg，每天2次，或达沙替尼100 mg，每天1次。治疗期间若未达到控制目标或出现疾病进展，应更换TKI种类或增大剂量或行异基因造血干细胞移植术［1］。本病例中病人诊断为CML-CP后，予以IM 400 mg，每天1次治疗，但出现3/4级白细胞及中性粒细胞减少，故减量为300 mg，每天1次治疗，1个月后达到完全血液学缓解（complete hematologic response，CHR）。

宫颈癌是常见的妇科肿瘤之一，其治疗方案应根据临床分期、病人年龄、生育要求、全身情况、医疗技术水平及设备条件等综合考虑，一般采用以手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗方案。本病例中病人诊断为宫颈高-中分化黏液腺癌（pT2bN1M0，IB期），具有术后复发高危因素-深肌层浸润及淋巴结转移，根据相关指南［2］，采用广泛子宫、双侧附件及盆腔淋巴结切除术联合术后化疗治疗。

目前，白血病合并实体瘤的相关报道罕见。据报道，CML合并的实体瘤主要有皮肤鳞状细胞癌、胸膜间皮瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌及膀胱癌等［3-10］，而CML合并宫颈癌的报道仅有1例。CML与第二实体瘤发生之间的关系尚不明确，推测可能与病人体内多个异常癌基因的形成和相继激活，以及免疫功能低下相关，某些化疗药物如烷化剂等也可能是导致第二肿瘤发生的促进因素［5］。Lucia等［11］的研究发现，血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）家族在宫颈癌中高表达，而IM能够阻断了PDGFR的磷酸化。在另一项肿瘤药敏实验［12］中，用含IM在内的8种药物测试新分离的16例病人的宫颈癌原代细胞，15例标本中有10例标本（66.6%）对IM敏感，仅次于紫杉醇（93.8%）。该结果提示IM可能是治疗宫颈癌的有效选择。该病人确诊CML后仅短期口服羟基脲，随后予以IM治疗3个月即出现妇科症状确诊为宫颈腺癌，因此考虑宫颈癌发生与CML治疗用药无关，但不排除CML进一步干扰机体抗肿瘤免疫机能，促进宫颈癌发展。

CML合并实体瘤如何选择和用药无依据可循，只能根据病人的个体情况，病情的轻重缓急，权衡利弊、综合分析后决定。赵旸等［7］报道的1例CML-CP病人，予以格列卫治疗两个月时诊断出宫颈癌，当时查血常规为WBC 4.6×109/L，NEUT百分比为0.066，Hb 115 g/L，PLT 535×109/L，考虑能够耐受手术，立即予以手术治疗，术前1 d停用格列卫，术后病人同样出现了血小板进行性降低（最低至18×109/L），但复查骨穿排除了CML急变，随后予以对症支持治疗，其长期预后如何未做相关报道。本研究中，病人初诊CMLCP及IM治疗3个月后诊断宫颈腺癌，具有深肌层浸润及淋巴结转移两个术后复发高危因素，此时病人CML获得CHR，宫颈癌是影响其长期生存的重要疾病，故果断优先治疗宫颈癌。并且考虑到病人口服IM时骨髓抑制作用明显，会影响宫颈癌的手术治疗及化疗，故予以停用IM，为宫颈癌的治疗保驾护航。

本病例另一特点是CML短期内发生急淋变。在TKI问世之前，CML-CP病人进展至加速期或者急变期的中位时间约5年，而在接受IM治疗的前2年疾病进展的发生率极低［13］。CML疾病进展机制尚未明确，可能与以下因素相关：（1）基因及染色体异常［13］，主要包括额外的染色体、基因缺失、基因嵌入和（或）点突变［14-16］，而常见的点突变有P53、CDKN2A/B、RUNX1以及IKZF1［17-21］；（2）BCR/ABL激酶区TKI耐药性突变：当发生BCR/ABL激酶区TKI耐药性突变时，CML细胞的激酶活性、底物的利用能力、增殖能力和集落形成能力增强，可能导致CML的进展［22-23］；（3）基因的不稳定性［24］。本病例中CML急淋变时复查骨髓染色体及融合基因与初诊时相同，未检测到BCR/ABL激酶区发生突变，因此疾病进展与遗传学及分子学异常无关。然而该病人CML急淋变发生于宫颈腺癌诊断与治疗后4个月，那么，宫颈腺癌的发生与治疗与CML的进展是否相关呢？有报道表明，紫杉醇及铂类药物可导致治疗相关性白血病发生［25-26］，但尚无相关研究表明两者可促进CML进展，也无研究表明宫颈癌的发生与CML进展相关。因此，该病人CML短期内迅速进展的原因仍需进一步探究。

如前所述，CML在发生疾病进展时，应更换TKI种类或增大剂量或行异基因造血干细胞移植术。达沙替尼为第二代TKIs，能够与ABL激酶结构域的活性及非活性构象结合，抑制未突变的BCR-ABL的活性是IM的325倍［27］，还可有效抑制除T315I突变外的IM不耐受的野生型和BCR-ABL突变细胞株的增殖和活性［28］。Talpaz等［29］的临床试验中，CML-AP、CML-BP以及Ph+急性淋巴细胞白血病病人口服达沙替尼1个月，CHR率为70%，主要遗传学缓解率为25%，其中，82%病人在随访中（中位随访时间为5个月）治疗反应得以维持。达沙替尼主要的非血液学毒性为胃肠道不适及肺部损伤，如胸腔积液［30］。而对于进展期病人，3～4级血液学不良反应常见，可高达80%左右，但是可通过中断治疗、药物减量及相关支持治疗控制［31］。本病例中病人确诊B-ALL（CML转化）时，复查腹盆腔CT示宫颈癌病情平稳，而BP-CML生存期短，预后差，故此时应以BP-CML治疗为主。考虑到病人合并宫颈癌，而环磷酰胺亦对宫颈癌有一定的姑息作用，故选用IM+VCP方案化疗。后病人口服达沙替尼治疗1个月达到主要分子学缓解，而无明显不良反应，疗效尚可，且可耐受。

综上所述，对该例病人我们根据病情变化，对进展快、可能危险度更高的恶性肿瘤果断予以优先治疗，并在用药时尽可能两者兼顾，避免冲突，获得了较为满意的效果。当病人在CML-CP期发现宫颈癌时，为确保能够及时、顺利地对宫颈癌进行合理治疗，手术前后和放化疗期间短暂停用TM，当确认病人转为ALL之后，又紧急调整用药，以控制B-ALL为主要目标，最终两者都得到了及时控制。