甲磺酸阿帕替尼治疗二线化疗失败上皮性卵巢癌的疗效分析

孙璐 刘翔宇 于虎 王珂 刘文欣

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是全球女性癌症死亡的第五大常见原因，对全球女性健康构成严重危害，卵巢癌患者的预期5年生存率仅为30%。卵巢癌中最常见的类型是上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC），美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2018年）指出EOC目前标准一线治疗是减瘤术后行铂类药物联合紫杉醇或多西紫杉醇化疗方案，虽绝大多数患者临床上有改善，但仍有超过60%EOC患者2年内出现肿瘤复发［1］。复发导致仅不到30%患者对二线化疗有效，而约75%EOC 患者因无二线以上的有效标准化疗方案而死亡。因此，对于复发性EOC患者亟需更为有效且不良反应更轻的治疗方法。

血管生成对肿瘤生长和转移至关重要，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）或VEGF 受体（VEGF receptor，VEGFR）-2信号通路在肿瘤血管生成和生长中发挥重要作用，已成为妇科肿瘤靶向治疗研究的热点［2］。通过对VEGFR-2 高度选择性抑制，其受体酪氨酸激酶不能被激活，从而抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，抑制肿瘤生长。甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成药物，可选择性地抑制VEGFR-2，并可轻度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶［3］。Ⅱ、Ⅲ期临床试验显示，甲磺酸阿帕替尼在胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肝细胞癌中均取得可靠疗效，且相对安全［4］，而对晚期EOC治疗的多病例报道尚少［5-6］。本研究旨在进一步确认甲磺酸阿帕替尼对于二线化疗失败的EOC患者的有效性与安全性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2017年9月至2018年11月46 例天津医科大学肿瘤医院二线化疗失败的晚期EOC患者的临床资料，年龄为43～84岁，中位年龄为55岁，所有患者均行2 次及2 次以上的化疗。治疗前血常规检查血红蛋白（HGB）≥90 g/L，血小板计数（PLT）≥80×109/L，心肝肾功能均正常，体力状况ECOG 评分为0～2分，自愿服药，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 连续服用甲磺酸阿帕替尼的单药治疗或联合化疗，28 天为1 个周期，至少服用1 个周期。患者服用甲磺酸阿帕替尼的起始剂量为250 mg、口服、1次/日，1 周左右视患者服药反应情况调整剂量至500 mg、口服、1 次/日，期间若出现严重不良反应（3级及以上），则调整剂量为250 mg、口服、1次/日。

1.2.2 评估 甲磺酸阿帕替尼治疗前2 周内应对患者行相关检查以作为治疗前的基础水平，包括ECOG评分、体格检查、增强CT可测量的病灶大小作为疗效评价的基线水平、血清评价指标CA125、血常规及血生化检查。1）疗效评估：用药后每个月检测血清CA125 值，每2 个月行增强CT 检查评估病情变化。采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1来评判疗效，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progression disease，PD），其中CR+PR 评价客观缓解率（objective response rate，ORR），CR+PR+SD 评价疾病控制率（disease control rate，DCR）。2）不良反应评估：采用常见不良反应分级标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0 标准评判。不良反应主要包括手足皮肤综合征、高血压、恶心呕吐、腹痛、腹泻或便秘、乏力、肝功能异常等。初治2周内，每日监测血压变化，每周2 次复查血常规及尿常规，每周复查肝、肾功能，每周复查心电图，之后2周常规每日监测血压。根据患者血常规及尿常规结果，调整复查为1次/周，肝肾功能及心电图可于治疗后4周复查。用药1个月后每月进行安全性评价，直至停止服药后28 天，或出现严重不良事件后恢复到0～1级后28天。

1.2.3 随访 随访截止至2019年1月或患者死亡，46例患者的中位随访时间为6（2～16）个月，6例患者均为停止用药后疾病进展死亡。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

46 例均为二线化疗失败的晚期EOC 患者，中位服药时间为5个月（表1）。

表1 46例患者一般资料

2.2 疗效评估

46例患者服用甲磺酸阿帕替尼后，无CR患者、PR为12例（26.1%）、SD为28例（60.8%）、PD为6例（13.1%），ORR为26.1%（12/46），DCR为86.9%（40/46）。

2.3 生存分析

截止至2019年1月，46 例患者的中位总生存（overall survival，OS）时间为6（2～15）个月，中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为6（2～13）个月（图1）。

图1 患者行阿帕替尼治疗的生存曲线

2.4 不良反应

46例患者中30例（65.2%）出现不良反应，主要为1～2 级，最常见的高血压为18 例（39.1%），手足皮肤综合征为14 例（30.4%），其余有疼痛、乏力、便秘、腹泻、厌食等，仅1 例患者出现3 级治疗相关性高血压（表2）。患者的不良反应经药物治疗后，可控制或无需特别处理。

表2 46例患者的不良反应分级

3 讨论

目前，一线及二线化疗仍是晚期EOC 患者的首选治疗方案。大多数患者在化疗过程中易产生耐药性，生存率仅为30%，多重耐药成为EOC患者化疗失败的主要原因［7-8］。当这些患者二线化疗失败后，则无其他治疗方案可选择。肿瘤血管生成是大多数实体肿瘤发生发展的重要因素，研究表明抗血管生成药物是最成功的靶向治疗方法之一［9］。VEGF在实体肿瘤的血管生成过程中起着重要的作用，VEGFR 家族成员包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、VEGFR共受体神经皮素1 和2。VEGFR-2 是实体恶性肿瘤血管生成的主要受体，VEGFR-2 高表达是导致淋巴结转移和腹膜转移的原因，也是原发性晚期或复发性EOC 患者死亡的一个常见原因。因此，通过抑制VEGFR-2 的抗血管生成治疗，已成为一种抑制肿瘤血管生成的有效策略。已开发的VEGFR-2 抑制剂，包括舒尼替尼、贝伐单抗、索拉非尼、万德他尼和阿帕替尼，对多种实体肿瘤已显示出治疗效果。尽管有研究表明，贝伐单抗单药或联合化疗药物能改善患者的PFS以及铂耐药复发的ORR［10］，但因不良反应大、易耐药和成本高而受到限制［11］。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，已被证明是一种有前途的可治疗多种类型肿瘤的药物，并有较好的疗效和可耐受的不良反应。在本研究中，ORR为26.1%（12/46），低于Miao等［7］对复发性EOC 患者进行多中心、开放性、单臂的Ⅱ期临床试验中的ORR（41.4%），但高于Ferrandina等［12］研究中的EOC患者行化疗后的ORR（20.4%）。

研究显示，甲磺酸阿帕替尼可有效地延长化疗或其他靶向治疗失败后晚期EOC 患者的OS 或PFS，无论是单药还是联合使用［5-6］。本研究的中位OS为6（2～15）个月，与Li 等［3］研究报道的6.5 个月结果相似，但本研究中的6 例患者因停药后病情进展而死亡。本研究的中位PFS为6（2～13）个月，与Miao等［7］研究中的5.1个月结果相似。

除疗效外，药物安全性也是临床关注的焦点。高血压、手足皮肤综合征、蛋白尿是抗血管生成药物最常见的不良事件［3］。本研究中因均为身体状况较差的晚期EOC患者，起始剂量为250 mg、口服、1次/日，1周左右视患者服药反应情况调整剂量至500 mg、口服、1 次/日，若出现严重不良反应（3 级及以上）则调整剂量为250 mg、口服、1次/日，因此不良反应可控和可耐受。本研究中30例（65.2%）患者发生不良反应，主要为1～2级，与Miao等［7］研究结果中的1、2级不良反应发生率58.6%（17/29）较相近。甲磺酸阿帕替尼与索拉非尼和舒尼替尼等的不良反应相似，甚至更轻［3］。本研究中，所有1～2 级不良反应均能迅速恢复，药物治疗后可耐受，但只有1 例高血压患者发生药物治疗相关的3 级不良反应，当减少剂量至250 mg、口服、1 次/日，使用血管紧张素受体阻滞剂以及钙拮抗剂后得到改善。

此外，有研究提出［3，13］，通过生物标志物预测药物疗效也是甲磺酸阿帕替尼行抗血管生成治疗的挑战之一。生物标志物对甲磺酸阿帕替尼获益的患者可进行预测、识别。一项乳腺癌患者使用甲磺酸阿帕替尼的研究表明，生物标志物磷酸化VEGFR-2 高表达和高血压均可作为疗效的潜在预测指标［14］。AVAGAST 随机Ⅲ期临床试验［15］中的生物标志物评估显示，血浆中VEGF-A 和肿瘤组织中的神经蛋白-1 水平与贝伐单抗反应呈正相关。然而，目前尚无明确可预测甲磺酸阿帕替尼疗效的生物标志物，因此对生物标志物的进一步研究可能有助于预测EOC患者的个性化治疗。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼是一种安全有效的抗血管生成药物，其不良反应可控且可耐受，可用于两种或两种以上化疗药物失败的晚期EOC患者。由于本研究样本量小，随访时间短，尚存一定的局限性，因此对甲磺酸阿帕替尼的最佳剂量、长期疗效、不良反应及使用顺序亟需开展大规模临床试验进行论证。