62例原发性乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤临床病例分析

易嘉宁 范培芝 范舟 易平勇 陈帅 杜洋

原发性乳腺淋巴瘤为一种较少见的淋巴结外恶性淋巴瘤，占乳腺恶性肿瘤的0.04%～0.50%，占结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）的0.85%～2.20%［1］。1972年首次由Wiseman 等［2］提出并确定其诊断标准：1）病灶应与乳房组织密切相邻；2）除了同侧腋下淋巴结，无其他乳腺以外的受累区域；3）初次诊断为淋巴瘤；4）具有充分诊断的组织病理学标本。原发性乳腺淋巴瘤主要为NHL，以弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）最多。原发性乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤（primary breast diffuse large B-cell lymphoma，PBDLBCL）发病率较低，多见于女性，临床表现无特异性，无标准治疗方案。本研究回顾性分析62 例PBDLBCL 患者的临床资料，旨在探讨PBDLBCL临床特征、预后及治疗方案。

1 材料与方法

1.1 病例资料

分析2006年1月至2016年12月在湖南省人民医院（35 例）、湖南省肿瘤医院（20 例）和邵阳珂信肿瘤医院（7 例）住院的病例资料完整且均由石蜡病理切片确诊的62 例PBDLBCL 患者。62 例患者均为女性，年龄26～71 岁，中位年龄46 岁，≤60 岁29 例，＞60岁33例。

1.2 方法

1.2.1 随访 所有患者通过电话或门诊随访，随访截止时间为2017年12月30日，随访时间为6～105个月。

1.2.2 诊断标准和分期 诊断标准按Wiseman 等［2］提出的标准，未做治疗的患者排除在外。临床分期（Ann Arbor）：ⅠE期（病变局限单侧乳腺），ⅡE期（病变局限单侧乳腺侵犯同侧腋窝淋巴结），Ⅳ期（病变发生在双侧乳腺或/伴有腋窝淋巴结转移）。

1.2.3 病理检查方法 病例组织常规石蜡包埋、H＆E 染色，免疫组织化学染色采用抗体包括CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、CD30、CD79a、cyclin D1、Bcl-2、MUM1、Bcl-6、TdT、Ki-67、Myc 和CK 等，免疫组织化学分型根据Hans等［3］提出的标准将DLBCL分为生发中心B 细胞（GCB）型和非生发中心B 细胞（non-GCB）型。Bcl-2 阳性率30%～70%判定为阳性，≥70%判定为高表达；Myc≥40%判定为阳性；当Bcl-2 阳性率≥70%同时Myc 蛋白阳性时定义为Myc/Bcl-2蛋白共表达［4］。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。生存情况采用Kaplan-Meier 法，单因素分析采用Log-rank 检验，多因素分析采用Cox 比例风险回归模型。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

本研究62 例患者均为女性，所有病例均能够触及乳腺肿块，单个肿块56 例，多个肿块6 例；肿块直径2～12 cm，多为圆形或类圆形肿块。诉乳腺肿块区疼痛8 例，皮肤破溃2 例，乳头溢液2 例，橘皮样外观1 例，乳头凹陷1 例。肿物位于右侧乳腺28 例，左侧乳腺20例，双侧14例；外上象限者17例，内上象限者18 例，乳晕区2 例，外下13 例，内下象限各12 例。62 例均行双乳彩超检查，主要表现为乳腺内不均质的回声包块，提示良性10 例，乳腺癌40 例和可疑恶性12例。行双乳钼靶检查56例，主要表现为乳腺内肿块中等密度、无毛刺和钙化，提示良性17 例，乳腺癌35例，可疑恶性10例。40例行肿物粗针穿刺病理确诊，10例肿块活检确诊，12例行根治手术确诊。所有患者骨髓穿刺阴性。ⅠE期20例，ⅡE期28例，Ⅳ期14 例。国际预后指数（the international prognostic index score，IPI）0～1 分25 例，2 分22 例，3～4 分15例。根治手术联合化疗18 例，单纯化疗16 例，放化疗28 例。化疗：R-CHOP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔吡星+长春新碱+泼尼松）26 例，CHOP 方案（环磷酰胺+多柔吡星+长春新碱+泼尼松）36例。8例行中枢神经系统预防性甲氨喋呤和阿糖胞苷鞘内注射，其中4 例中枢复发，未行鞘内注射的患者有5 例中枢复发。随访期间，死亡17例，均死于淋巴瘤。

2.2 病理和实验室检查特征

镜下由弥漫分布的中到大的淋巴样细胞浸润乳腺实质，部分病例肿瘤细胞围绕导管或小叶浸润，形成浸润性小叶癌改变。均表达CD20 和CD79a，部分病例CD10、Myc、Bcl-2、MUM1 和Bcl-6 阳性，不表达CD3、CD5、CD23、CD30、cyclin D1、TdT 和CK 等。Ki-67＜75%为30例，Ki-67≥75%为32例；Myc/Bcl-2蛋白共表达22例，非共表达40例（图1）。细胞来源：生化中心型28 例，非生化中心型34 例；LDH 水平正常38例，LDH升高24例。

图1 镜下病理组织学图

2.3 生存分析

本研究全部患者的3、5年生存率（overall survival，OS）分别为71.0%和51.0%（图2）。单因素生存分析显示：临床分期、IPI评分、化疗方案、Ki-67、LDH水平和Myc/Bcl-2 蛋白共表达患者的3、5年OS 率差异具有统计学意义（表1）。年龄、治疗方案和细胞来源对预后影响的差异无统计学意义。Cox 回归模型多因素分析结果显示，Myc/Bcl-2 蛋白共表达患者预后较 差［χ2=12.357，P＜0.001，95% CI：1.561（1.426～3.726）］为影响患者预后的独立因素。

图2 62例PBDLBCL患者的OS曲线

表1 影响PBDLBCL患者预后的单因素分析

3 讨论

本研究62 例患者主要以无痛性肿块就诊，少见乳头溢液、橘皮样外观及乳头凹陷，这与乳腺癌表现有区别［5］。影像学检查与乳腺癌区分困难，62例患者均行双乳彩超检查，提示乳腺癌40例，双乳钼靶检查56 例，乳腺癌35 例。均经病理形态和免疫组织化学检测确诊。62 例患者均为女性，Ludmir 等［6］报道25例PBDLBCL，24 例为女性，Hu 等［7］报告108 例PBDLBCL 均为女性，提示PBDLBCL 多发生于女性。本研究以Ⅰ、Ⅱ期病例为主；IPI评分以0～2分为主，病变部位以右侧为主，LDH水平正常占多数，细胞来源以非生化中心为主；上述特征与Ludmir 等［6］和Hu 等［7］报告的病例类似。

PBDLBCL 治疗策略目前尚无统一标准。PBDLBCL作为全身性疾病，治疗原则仍应为全身化疗为主的综合治疗。Yhim 等［8］研究提示，需包含≥4 个周期的以蒽环类药物为基础的化疗，与＜4 个周期的化疗相比，≥4 个周期化疗患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）为（58%vs. 28%，P＜0.001）和OS（66.2%vs. 19.3%，P＜0.001）均显著提高。朱悦红等［9］报道68例PBDLBCL，结果显示化疗≥6个周期时，患者的5年OS 明显提高（P=0.015）。本研究所有患者均行化疗，且单纯化疗组其疗效与手术联合化疗组、化疗联合放疗组一样。利妥昔单抗在PBDLBCL治疗中的作用尚未明确［10-11］。朱悦红等［9］回顾性研究结果显示，使用利妥昔单抗组与未使用利妥昔单抗组比较，5年OS 和PFS 差异无统计学意义（P＞0.05）。Hu 等［7］研究显示，利妥昔单抗明显降低PBDLBCL的复发风险。本研究化疗联合利妥昔单抗患者的OS 明显高于未使用利妥昔单抗的患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。提示PBDLBCL异质性较为明显，利妥昔单抗疗效不一致。

本研究18 例患者行乳腺癌根治术或改良根治术，与非手术治疗组OS 无差异。Ryan 等［12］统计204例病例结果提示，根治性乳腺癌切除术增加了死亡风险（P=0.03），认为手术仅对PBDLBCL 明确诊断有意义。张娜等［13］报道化疗后的全乳放疗能给患者带来生存获益。一项瑞士的随机对照研究结果显示，与单独使用任何一种方式相比，接受化疗联合放疗的患者OS 明显提高［14］。Liu 等［15］统计SEER 数据库2001年至2014年386 例PBDLBCL 患者，放疗组5年OS为78.1%，未行放疗的5年OS为66%，差异具有统计学意义。该研究结果提示，在利妥昔单抗时代，放疗对PBDLBCL具有获益。但也有行放疗无获益的报道，Ludmir 等［6］报道25 例PBDLBCL，13 例行放疗，与非放疗组OS无差异。本研究28例患者行放疗，与其他组比较OS无差异，这可能与病例样本数较小，多数患者均行局部放疗相关［12，16］。

有文献报道PBDLBCL患者中枢神经系统复发率为5%～16%［8，10］。Yhim等［17］报道行甲氨喋呤鞘内预防注射的PBDLBCL 患者均未出现中枢神经系统复发。但预防性鞘内注射的意义尚存争议［6］。本研究8例患者行中枢神经系统预防性甲氨喋呤和阿糖胞苷鞘内注射，其中4 例中枢复发，未行鞘内注射的5 列患者中枢复发，因例数较少，不能说明鞘内注射预防中枢复发的意义。

本研究单因素生存分析显示，临床分期、IPI 评分、免疫治疗方案、Ki-67、LDH 水平和Myc/Bcl-2 蛋白共表达的患者3、5年OS 率差异具有统计学意义。年龄、治疗方案和细胞来源对患者预后的影响差异无统计学意义。这与朱悦红等［9］和朱秀等［18］的研究类似。本研究病例Cox 回归模型多因素分析结果显示，Myc/Bcl-2 蛋白共表达为影响患者预后的独立因素。有报道Myc/Bcl-2 共表达率可达29%～45%［19］，本研究表达率为35.5%。已有研究显示，Myc/Bcl-2共表达的DLBCL患者预后较差，而Myc/Bcl-2非共表达者的生存时间长［20］。杨帆等［21］分析89 例DLBCL患者，发现Myc/Bcl-2 共表达者预后不良。Green等［22］研究发现，Myc/Bcl-2 共表达者治疗的完全缓解率较低，3年OS及PFS均低于非共表达患者。本研究显示，Myc/Bcl-2蛋白共表达为影响PBDLBCL患者预后的独立因素。但朱悦红等［9］研究表明，临床分期为影响患者OS的独立因素。朱秀等［18］的研究表明，IPI评分为影响患者OS的独立因素，这也说明PBDLBCL的异质性较强。

综上所述，PBDLBCL发病率较低，预后欠佳。其治疗应以足疗程化疗为主，结合利妥昔单抗和局部放疗，从而提高PBDLBCL患者的治疗疗效。