中西医联合治疗对室性期前收缩患者心脏功能影响的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究

孙希鹏 诸国华 罗鸿宇 刘荣坤 杨峥 李静 华琦

100053 北京，首都医科大学宣武医院心脏内科(孙希鹏、诸国华、刘荣坤、杨峥、李静、华琦)，老年综合科(罗鸿宇)

室性期前收缩是心律失常疾病中较常见的一种，尤其多见于冠心病、心肌病、高血压性心脏病、风湿性心脏病与二尖瓣脱垂等器质性心脏病患者，其以发病时伴有心慌、胸闷、头晕、乏力等症状及心电图的反复变化为特点[1]。既往认为室性期前收缩是“良性”的，其对心血管事件的发生率及死亡率无明显影响。随着研究深入，发现室性期前收缩预后不良，可导致心功能不全，其与年龄、性别、室性期前收缩的起源、形态、症状、持续时间等相关[2]。因此，需积极寻找低毒高效药物改善室性期前收缩患者的心功能。

酒石酸美托洛尔片是心脏选择性β受体阻滞药，通过降低或阻断交感神经对心脏的作用来实现，还可通过抑制房室传导而减慢室上性快速心律失常的心室率；临床上主要用于治疗高血压、心力衰竭、心律失常等[3-6]。通脉养心丸由地黄、鸡血藤、制何首乌、阿胶、麦冬、龟甲(醋制)、党参、桂枝、大枣、五味子、甘草组成，具有益气养阴，通脉止痛，临床用于冠心病心绞痛及心律不齐[7]。为深入探究中西药联合治疗对室性期前收缩患者心功能的影响，本研究选择584例室性期前收缩患者为研究对象，进行多中心、随机、双盲、平行对照临床研究。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，由首都医科大学宣武医院牵头，经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准(伦理批件号：临药审2013019)，20家医院共同参与，所有患者均已签署知情同意书。

入选标准：18～75岁，男女不限；室性期前收缩Lown分级在Ⅱ～ⅣA级之间(包括Ⅱ、ⅣA级)；冠心病合并室性期前收缩或非器质性心脏病患者的室性期前收缩，期前收缩次数>3 000次/24 h、且<30 000次/24 h；心功能分级(NYHA)Ⅰ或Ⅱ级，左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥45%；自愿参加本临床试验，能理解和签署知情同意书。排除标准：合并缓慢心律失常(<50次/min)，包括病窦综合征及房室传导阻滞(二度或三度房室阻滞)；持续性室性心动过速、非持续性室性心动过速以及持续性心房颤动者；病情严重需应用其他抗心律失常药物治疗者；由药物、电解质紊乱或酸碱平衡失调等因素引起的心律失常者；未能控制的高血压，如3级高血压或属高危以上，或严重低血压者；未能控制的糖尿病患者；肝肾功能检查丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶超过正常参考值上限1.5倍，尿素氮超过正常参考值上限1.2倍，血肌酐超过正常参考值上限者；严重呼吸功能障碍或哮喘者；原发性造血系统疾病、其他系统疾病(如甲状腺功能亢进等)、末梢循环灌注不良、严重周围血管疾病及病因不明导致的室性期前收缩；过敏体质者、精神病患者、大量饮酒、吸烟者；妊娠或哺乳期妇女；正在服用β受体阻滞剂或有β受体阻滞剂禁忌证者；近3个月内曾参加其他临床试验者；研究者认为不适宜入组者。

最终共纳入584例室性期前收缩患者，采用随机数字表按1∶1的比例将其分为试验组和对照组。本试验采用双盲设计，受试者不知使用药物是试验组还是对照组，研究者不能根据试验药物与对照药物外包装的不同判断出受试者使用的是何种药物。本研究开始前，由申办单位会同统计人员对研究药物进行统一编盲，全部编盲过程记录并书写成文件形式，即编盲记录，作为本次临床研究的重要文件之一保存。本研究采用二次揭盲法，当数据全部双份录入数据库，并经答疑、核查、盲态审核并确认最终的统计计划书后，数据库被锁定，此时进行第一次揭盲，由本次研究的主要研究者会同统计人员一起揭盲，即将随机号所对应的组别的盲底揭晓，以便对全部数据进行分组后的统计分析，分析完成后在临床研究总结会上由主要研究者进行第二次揭盲，所有揭盲过程均有记录。

1.2 方法

试验组：酒石酸美托洛尔片+通脉养心丸，服药方法：酒石酸美托洛尔片：1片/次，2次/d；通脉养心丸：40丸/次，2次/d，餐后口服；疗程为8周。

对照组：酒石酸美托洛尔片+通脉养心丸模拟剂，服药方法：酒石酸美托洛尔片：1片/次，2次/d；通脉养心丸模拟剂：40丸/次，2次/d，餐后口服；疗程为8周。

酒石酸美托洛尔片(国药准字H32025391)：规格：25 mg/片，由阿斯利康制药有限公司生产；通脉养心丸(国药准字Z12020589)：规格：每10丸重1 g，由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂生产；通脉养心丸模拟剂：不含活性成分，规格：每10丸重1 g，由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂生产。

1.3 观察指标

服药前、服药8周后分别进行心功能分级(NYHA分级)疗效评定及超声心动图检查。主要指标为心功能分级(NYHA分级)标准[8]，其疗效评定标准为：(1)显效：心功能分级下降2级及以上；(2)有效：心功能分级下降1级；(3)无效：心功能分级无下降或增加者。次要指标为超声心动图指标，包括LVEF、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、二尖瓣口舒张期流速E/A比值、心脏指数(cardiac index，CI)、心排血量(cardiac output，CO)、每搏量(stroke volume，SV)。本研究同时于服药前、服药8周后分别行24 h动态心电图检查，观察室性期前收缩的次数疗效改善情况及室性期前收缩的次数疗效有效率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床基线资料

入组时两组的一般情况、基线心功能分级(NYHA分级)和超声心动图指标相似(均为P>0.05)(表1)。

2.2 用药依从性与合并用药分析

试验组和对照组使用通脉养心丸的依从性分别为99.3%和99.3%，使用酒石酸美托洛尔的依从性为98.6%和98.3%，合并用药使用率为37.0%和36.3%，两组间差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

2.3 心功能分级(NYHA分级)疗效评定

治疗8周后，试验组显效率为0%，总有效率为21.9%；对照组显效率为0%，总有效率为12.4%，两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=8.403，P=0.004)(表2)。

2.4 超声心动图指标变化

治疗8周后，试验组与对照组对超声心动图指标(LVEF、LVEDD、E/A比值、CI、CO、SV)均有改善作用，且试验组LVEF改善率明显优于对照组(P<0.05)(表3)。

表1 试验组和对照组患者的临床基线资料比较

表2 试验组和对照组心功能分级(NYHA分级)疗效评定

表3 试验组和对照组超声心动图指标变化

注：a42例患者未复查E/A比值；b37例患者未复查E/A比值

2.5 室性期前收缩次数疗效改善情况及次数疗效有效率

两组间基线24 h室性期前收缩次数差异无统计学意义；治疗8周后，试验组期前收缩次数下降4 537次，下降率为63%±53%，对照组期前收缩次数下降3 013次，下降率为42%±64%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗8周后，试验组总有效率为76.4%，对照组总有效率为51.4%，差异有统计学意义(P<0.05)[9]。

3 讨论

室性期前收缩是临床最常见的心律失常之一。在正常人群中，常规心电图诊断室性期前收缩发生率是1%，应用24 h动态心电图诊断的发生率是40%～75%[10]。多数室性期前收缩患者的预后良好，一般不会产生明显临床症状，不引起心脏结构与功能改变、导致心血管事件。而恶性室性期前收缩不但可以产生心悸、头晕和焦虑等症状，还会使患者体内的儿茶酚胺分泌增加，进一步增加室性期前收缩的频率，造成心功能恶化，甚至猝死[11]。因此，积极寻找低毒、高效药物，改善室性期前收缩患者的心功能，具有重要的临床意义。

药物治疗方面，西医着重于控制室性期前收缩数量，改善临床症状，临床常用Ⅱ、Ⅲ类抗心律失常药物，但会诱发新的心律失常及不良反应。酒石酸美托洛尔片属于β受体阻滞剂，是临床常用的抗心律失常药物之一，有控制心律失常的作用；但是，随着使用剂量的增加，该药不仅能阻滞心肌β1受体，还能阻滞支气管和外周血管β2受体，引发支气管痉挛、低血压等不良反应[12]。而中医强调整体观念，具有标本兼顾、不良反应小的优势。中医认为室性期前收缩属于“心悸、怔忡”范畴，其病机为心气血阴阳亏虚导致心脉失养，多为本虚标实之证[13]。通脉养心丸是结合多年临床实践经验研发而成的中成药，前期进行的治疗证属气阴两虚冠心病心绞痛、室性期前收缩的相关试验研究提示通脉养心丸的总体疗效及中医单项症状的改善情况均优于对照组，显示出通脉养心丸的潜在优势[14-16]。故可应用抗心律失常西药联合中药策略以提高治疗效果。经过8周治疗后，试验组心功能总有效率为21.9%，对照组为12.4%，差异有统计学意义(P=0.004)，而且试验组的LVEF提高值明显优于对照组。同时治疗8周后，试验组的室性期前收缩次数较基线的下降情况优于对照组，试验组总有效率为76.4%，对照组总有效率为51.4%[9]。

本研究发现，酒石酸美托洛尔片联合通脉养心丸能在一定程度上改善室性期前收缩患者的心功能，明显提高LVEF。本研究同时也发现，酒石酸美托洛尔片联合通脉养心丸能显著改善室性期前收缩患者的期前收缩次数，提高治疗后的临床效果，此部分研究结果已发表于《首都医科大学学报》[9]。通脉养心丸是在张仲景的经方炙甘草汤的基础上研制而成的，方中所含的甘草、地黄同用具有益气养阴之效，是针对心悸而设；党参、制何首乌、五味子以及麦冬则对甘草、地黄有辅助作用，同用发挥益气滋阴之效；阿胶、龟甲和鸡血藤能通脉止痛，滋养阴血；桂枝、大枣则温通经脉，同时对方中诸药具有调和作用。本方温阳不燥、滋阴不腻、养血不滞，诸药合用共同发挥阴血足、血脉充的作用。

本研究的不足之处：治疗8周后，两组患者的心功能分级(NYHA分级)疗效评定显效率均为0%，而且超声心动图指标(LVEF、LVEDD、E/A比值、CI、CO、SV)虽有改善，但是改善幅度不大。一方面可能与本研究的入选标准有关，本研究选择心功能分级(NYHA)Ⅰ或Ⅱ级，LVEF≥45%的室性期前收缩患者为受试者；另一方面由于观察周期较短，短时间内心功能改善幅度不大。但本研究为多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，入选样本量大，在一定程度上减少了相关偏倚，尽可能反映了临床治疗过程中的有效性。

综上所述，酒石酸美托洛尔片联合通脉养心丸可提高室性期前收缩患者的LVEF。

参与单位及病例数：首都医科大学宣武医院(84例)、中国医科大学附属盛京医院(44例)、河北省人民医院(12例)、天津市胸科医院(32例)、首都医科大学附属北京潞河医院(48例)、首都医科大学大兴医院(12例)、北京中医药大学东直门医院东区(20例)、延边大学附属医院(12例)、中山大学附属第一医院(4例)、山东大学齐鲁医院(4例)、空军军医大学(第四军医大学)西京医院(28例)、北京大学首钢医院(16例)、北京市上地医院(48例)、哈尔滨市第二医院(40例)、辽宁省人民医院(20例)、北京平谷区中医医院(40例)、北京市昌平区中医医院(24例)、大庆市人民医院(40例)、西安市中医医院(16例)、解放军第二五二医院(20例)、河北省第七人民医院(20例)

利益冲突：无