血糖控制状态对急性ST段抬高型心肌梗死行经皮冠状动脉介入治疗的糖尿病患者预后的影响

李严 李晓雯 张迎花 张磊敏 吴晴晴 白兆润 司瑾 左雪冰 李静 褚熙

100053 北京，首都医科大学宣武医院心脏内科(李严、李晓雯、张迎花、张磊敏、吴晴晴、白兆润、司瑾、左雪冰、李静)，健康管理科(褚熙)

2017年，欧洲心脏病学会急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的管理指南提出，由缺血性心脏病所导致的死亡率在全球范围内仍处于逐步上升的趋势[1]。目前经皮冠状动脉介入手术(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为治疗AMI最常用的手段之一[2]。糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，也是PCI术后不良临床结果的独立预测因子[3-4]。超过1/4的糖尿病患者曾行PCI治疗[5]。研究表明，入院时的高血糖状态会导致因AMI行PCI治疗的糖尿病患者院内主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCEs)发生率及死亡率明显增高[6]，而糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)可反映既往2～3个月的血糖控制状态，其水平升高也是发生心血管疾病的危险因素之一[7]。但目前未见将反映血糖控制状态的入院血糖及HbA1c作为联合指标来判断AMI的糖尿病患者长期预后方面的研究。因此，本研究将患者入院随机血糖及入院HbA1c值作为联合指标来评估其对因STEMI行PCI治疗的糖尿病患者长期预后的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，收集了2009年4月至2015年12月在首都医科大学宣武医院因STEMI行PCI治疗的糖尿病患者176例。STEMI的诊断标准：(1)肌钙蛋白Ⅰ或肌钙蛋白T或肌酸激酶MB型升高；(2)心电图上新发的至少两个胸前导联ST段抬高大于2 mm或者肢体导联ST段抬高大于1 mm。糖尿病诊断标准参考中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[8]。排除标准：(1)患者入院血糖及HbA1c等资料不完整；(2)患者曾行冠状动脉旁路移植术；(3)失访。本研究获首都医科大学宣武医院伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 分组

中国2型糖尿病防治指南(2013年版)中建议成年糖尿病患者应将HbA1c控制在7%以内[8]。研究发现糖尿病患者入院随机血糖≥180 mg/dl(10 mmol/L)是发生MACCEs的危险因素。因此，依据其入院血糖及HbA1c值，将176例糖尿病患者分为血糖控制良好组(入院HbA1c<7%，且入院随机血糖<10 mmol/L)64例和血糖控制欠佳组(入院HbA1c≥7%或随机血糖≥10 mmol/L)112例。

1.3 方法

所有患者均在入院后给予阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素等冠心病二级预防药物治疗，PCI术中治疗策略则由手术医师决定。患者出院后的随访资料通过电话和医疗记录单来获得。中位随访时间为38.7(29.0，87.5)个月，入组患者最短随访时间为24个月，因此将患者出院后24个月内全因死亡及MACCEs发生率作为临床终点事件。

1.4 终点事件

终点事件是患者出院后24个月内的全因死亡发生率及MACCEs发生率，MACCEs包括心原性死亡、支架内血栓形成、再次血运重建、心肌梗死和脑卒中。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床基线资料

与血糖控制良好组相比，血糖控制欠佳组患者的入院随机血糖、三酰甘油及载脂蛋白B水平均明显升高(均为P<0.05)，其他基线资料两组间无明显差异，见表1。

2.2 临床终点事件

在24个月的临床随访中，两组共有26例患者死亡、35例患者发生MACCEs。与血糖控制良好组相比，血糖控制欠佳组患者的全因死亡率(18.8%比7.8%，P=0.048)、心原性死亡率(18.8%比3.1%，P=0.004)及MACCEs发生率(25.0%比10.9%，P=0.025)明显升高(表2，图1)。

2.3 全因死亡及MACCEs的危险因素分析

多因素Cox回归模型显示，在校正了冠心病史、高血压史、脑卒中史、入院时冠脉多支血管病变、入院时Killip分级、入院时实验室检测指标、院前长期用药史等相关因素后，患者入院Killip分级≥Ⅱ级(HR=4.302，95%CI：1.505～12.295，P=0.006)和入院时三酰甘油升高(HR=1.035，95%CI：1.013～1.057，P=0.002)是24个月内全因死亡的危险因素，入院HbA1c升高(HR：1.229，95%CI：1.003～1.508，P=0.047)、Killip分级≥Ⅱ级(HR=3.505，95%CI：1.424～8.624，P=0.006)、脑卒中史(HR=3.525，95%CI：1.361～9.129，P=0.009)及冠心病史(HR=2.886，95%CI：1.078～7.724，P=0.035)则是24个月内MACCEs发生的危险因素。

3 讨论

血糖和HbA1c水平可反映糖尿病患者的血糖控制情况。既往研究表明，因冠心病行PCI治疗的患者入院血糖与其院内不良心脑血管事件发生率和长期预后密切相关[9]。糖尿病患者入院血糖≥180 mg/dl是患者发生MACCEs的危险因素之一。本研究发现，入院随机血糖≥180 mg/dl(10 mmol/L)的糖尿病患者全因死亡及MACCEs发生率明显高于入院随机血糖<180 mg/dl(10 mmol/L)患者。相关机制为STEMI患者的高血糖可能是一种急性应激反应，与血管内炎性反应的发生及氧化应激引起的内皮细胞和微血管功能障碍有关。血糖水平升高时，血液中炎症细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-18、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平明显升高，IL-6和TNF-α的升高与胰岛素抵抗相关，IL-18的升高则可使斑块的稳定性下降；同时，炎症细胞因子的显著增加又加剧氧化应激反应，损害血管内皮功能，加剧血管的病变。临床研究证实，血糖升高的AMI患者其血液中相关炎症细胞因子升高的水平明显高于血糖正常的患者[10]。此外，AMI患者入院时的高血糖还会产生血栓前期状态，使血浆纤维蛋白溶解活性和组织纤溶原活性下降。因此，STEMI后出现应激性高血糖将进一步加重心肌细胞的损伤，影响心功能[11-12]。

表1 两组患者的临床及检测资料比较

表2 两组患者24个月内临床终点事件比较[例(%)]

A：两组随访期内全因死亡发生率比较；B：两组随访期内主要不良心脑血管事件(包括心原性死亡、支架内血栓形成、再次血运重建、心肌梗死和脑卒中)发生率比较；C：两组随访期内心原性死亡发生率比较图1 Kaplan-Meier生存分析评估两组的临床终点事件情况

一项纳入33 040例患者的荟萃分析发现，HbA1c每下降0.9%，患有急性冠状动脉综合征的糖尿病患者MACCEs的发生率可下降17%[13]。本研究也发现，患者入院时的HbA1c越高，其24个月内MACCEs的发生率也越高。HbA1c高低与糖尿病患者的预后密切相关。升高的HbA1c提示长期的血糖代谢紊乱，这种长期的血糖代谢紊乱不仅能导致血管内皮细胞损伤、血管收缩和舒张功能障碍，还引起细胞过度增殖、细胞外基质形成，最终导致MACCEs发生[14]。Saleem等[15]通过冠状动脉造影检查发现，冠心病患者HbA1c升高加剧冠状动脉病变的进展。同时，HbA1c升高还与许多冠心病的危险因素密切相关，如心血管疾病病史、血脂异常和肾功能异常等，均导致冠心病患者MACCEs发生率增高[16-17]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性观察分析，样本量相对较小，有可能导致相关数据偏倚；其次，由于本次研究入组患者未行口服糖耐量试验，因此没有将糖耐量受损以及餐后高血糖指标纳入分析，并且上述指标在相关研究中发现与冠心病患者发生不良终点事件相关。因此，后续研究中，对于入院血糖升高的冠心病患者，建议患者进一步完善口服糖耐量试验。

本研究将糖尿病患者的入院血糖及HbA1c值作为一个联合指标，对其血糖控制状态进行评价发现，在STEMI患者中，与血糖控制良好的糖尿病患者相比，血糖控制欠佳的糖尿病患者经PCI治疗后24个月内全因死亡、心原性猝死和MACCEs发生率均明显升高。因此，联合应用入院随机血糖及HbA1c值可以作为糖尿病合并STEMI患者随访中预测严重临床事件的指标，严格的血糖控制将有助于改善冠心病合并糖尿病患者的长期预后。

利益冲突：无