175例卵巢肿瘤患者血清肿瘤标志物水平分析*

郑红云 付 珊 李 艳

卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一，其致死率很高，在女性癌症相关死亡病因中占第四位。因为发现时大多为晚期，使其成为最常见的致死性妇科癌症[1]。根据国际癌症研究署的统计，卵巢癌患者5年存活率为46%，但是如果获得早期诊断和及时治疗，患者存活率可增加到94%[2]。因此，卵巢癌的早期诊断非常重要。如今随着临床上血清肿瘤标志物的发展，越来越多的检测指标证明与卵巢癌的发生有关。如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原125(CA125)、糖链抗原199(CA199)等已广泛应用于临床[3]，但从临床上得到的数据显示，在早期诊断卵巢癌方面，CA125或其它肿瘤标志物的特异度并不高[4]。本研究文通过观察175例卵巢肿瘤患者血清AFP、CEA、CA125、CA199及附睾蛋白4(HE4)五个指标的水平，分析其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 对象和分组

选取武汉大学人民医院2015-01—2018-10收治入院的175例卵巢癌患者临床资料，依据术后组织病理报告结果证实，将患者分为卵巢癌组和卵巢良性肿瘤组。其中卵巢癌组患者88例，年龄25-80岁，平均53.55岁；卵巢良性肿瘤组患者87例，年龄15-65岁，平均39.74岁。从该院体检中心选取体检健康女性41例作为对照组，年龄27-67岁，平均44.68岁。以上病例均排除重要脏器疾病，肝、肾功能检测均正常，无肿瘤家族史。三组对象年龄差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

所有对象均清晨采用真空促凝管采集空腹肘静脉血5ml，静止15min待血液凝固后分离血清，编号后置于-20℃冰箱保存。采用德国西门子ADVIACENTUAR XP全自动化学发光免疫分析仪，应用化学发光双抗体夹心法检测血清AFP、CA125、CA199、CEA水平，检测试剂盒来自Siments公司(批号分别为：041206、015183、052441、040180)。采用罗氏cobas E601免疫分析仪，运用双抗体夹心法检测血清HE4水平，检测试剂盒来自瑞典康乃格公司(批号：37356001)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4水平比较

各组AFP、CA125、CA199、CEA、HE4水平差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，卵巢良性肿瘤组CA125和CA199水平升高(t=-3.051、-2.043，P<0.05或P<0.01)，两组间AFP、CEA及HE4水平差异无统计学意义(t均<1.125，P>0.05)；卵巢癌组患者血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4水平均显著升高，差异均有统计学意义(t均>2.132，P<0.05或P<0.01)。与卵巢良性肿瘤组相比，卵巢癌组患者血清AFP、CA125、CA199、CEA、HE4水平均显著升高(t均>2.951，P<0.01)。见表1。

表1 各组血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4水平比较

注：与对照组比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与卵巢良性肿瘤组比较，3)P<0.01

2.2 卵巢癌组患者血清AFP、CA125、CA199、CEA及HE4双变量相关性分析

卵巢癌组患者血清CA125与HE4水平呈明显相关性(r=0.237，P<0.05)，其它指标间相关性不明显(P均>0.05)。见表2。

表2 卵巢癌组患者血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4双变量相关性(r值/P值)

3 讨 论

卵巢是产生卵细胞的雌性生殖器官，卵巢癌在妇科疾病中很常见，是女性生殖器官高发恶性肿瘤之一，其发病率仅低于子宫体癌及子宫颈癌[5]。卵巢癌发病主要见于绝经后女性，少数见于青少年或年轻女性。卵巢癌分为卵巢上皮癌及卵巢恶性生殖细胞肿瘤。后者早期出现腹部包块、腹胀等表现，但前者不同，其早期无明显症状，70%患者发病已是晚期[6]。主要出现腹水、腹痛、消瘦、月经期或绝经期阴道出血等症状。由于起病隐匿，不易察觉，大多数诊断已到晚期，因此此疾病通常很难治愈。全球每年有大约23万例卵巢癌新发病例，死亡人数达15万，其死亡率远远超过其它妇科癌症[7]，因此卵巢癌的早期诊断很重要。

美国和欧洲的流行病学调查显示，卵巢癌在普通人群中的发病率是 40/10 万，有效的筛查手段须满足敏感性>75%、特异性>99.6%，才能达到阳性预测值>10%[8]。若能早期诊断卵巢癌，患者存活率可高达90%以上，因此卵巢癌的早期诊断对于疾病的预后有着重大意义，是该疾病的热门研究方向。随着肿瘤标志物的发现与检测技术的不断成熟，血清肿瘤标志物检测在卵巢癌早期诊断、复发监测及疗效判断等方向上的运用十分广泛。其中部分肿瘤标志物在疾病早期就可出现明显变化，有些甚至早于临床症状和影像学改变[9]。在过去几十年中，已经对数百种血清生物标志物进行了检测分析，包括广谱的细胞因子、生长因子、粘附分子、蛋白酶、激素、凝血因子、急性期反应物和凋亡因子等，但除了CA125、CA199、CEA、AFP及HE4以外，其它指标并未广泛应用于临床中。

CA125是一种可被单克隆抗体OC125结合的糖蛋白，是1981年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原中检测出来的[10]。它属于IgG1跨膜糖蛋白，位于染色体19p13.2区域，含有5797个碱基对。因为它来源于胚胎发育期体腔上皮，在正常卵巢中不存在，被认为是一种诊断卵巢癌的有效指标，已广泛应用于卵巢癌的早期筛查[11，12]。但是其早期检出率仅有50%，而在后期的检出率高达90%—94%。CA125不仅在卵巢癌患者中水平升高，在输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌及肺癌等患者其水平亦升高。本研究表明，卵巢良性肿瘤组和卵巢癌组患者CA125水平均升高(P<0.01)。表明该指标虽然敏感，但其特异性并不高，不能作为一项单独指标来诊断卵巢恶性肿瘤，需要与其它特异度高的指标联合检测来提高对卵巢癌的早期诊断水平。

HE4是在人附睾远端的上皮细胞中发现，于染色体20q12-13.1上表达，长度约为12kb[13]。有学者发现HE4在正常卵巢组织不表达或低水平表达，但在93%的浆液型卵巢癌和100%子宫内膜癌中高表达，并在某些肺癌、乳腺癌、转移型子宫内膜细胞癌和胰腺癌中升高，且在卵巢癌中的表达最高[14]。本研究显示：卵巢癌组患者HE4水平显著升高(P<0.01)，与上述研究成果相符。进一步研究表明，卵巢癌组患者CA125与HE4两指标水平相关 (P<0.05)，提示二者联合检测或可提高对卵巢癌的早期诊断价值。

CA199是一种肿瘤标志物，成分为粘蛋白型的糖类蛋白，主要分布合成于正常胎儿的胃、肠、结肠、子宫内膜等上皮[15]。通常用以胃肠道肿瘤的早期诊断。本研究表明，卵巢癌组患者CA199水平显著升高(P<0.01)，但与其它肿瘤标志物水平并不具有相关性，因此不能证实CA199与CA125/HE4联合检测具有较好的诊断价值。CEA为癌胚抗原，是由大肠癌组织产生的糖蛋白，它能反映出多种肿瘤的存在，是一种良好的广谱肿瘤标志物，对多种癌症的疗效判断、病情发展、监测和预后起着重要的作用[16]。AFP是原发性肝癌的高特异性和高敏感性的肿瘤标志物，在其它非恶性疾病或生殖细胞肿瘤、卵巢胚胎性肿瘤等疾病中其水平也升高[17]。因此，CEA、AFP也可作为卵巢癌早期诊断的辅助指标。本文结果也证实卵巢癌患者AFP、CEA水平均显著升高(P<0.01)，但相关性分析显示这两个指标与其它相关指标水平均不相关，无法判断联合检测的效果。

综上所述，对于卵巢良恶性的鉴别诊断，HE4和CA125都有着良好的应用价值，且二者水平有明显相关性，推测 CA125与HE4联合检测检或可提高卵巢癌早期检出率，后续研究将对此推断加以验证。