健脾益肾解毒方联合化疗对中晚期胃癌患者癌因性疲乏及免疫功能的影响*

祝利民 郭玲建 毛竹君 张琦君 杜旦锋 沈克平

胃癌是导致死亡的常见恶性肿瘤，全球接近一半的胃癌患者来自中国[1-2]。我国大多数胃癌患者在确诊时已进入中晚期，化疗是此阶段常见的治疗手段。因恶液质消耗及反复化疗所引起的疲乏是中晚期胃癌患者的常见症状之一。癌因性疲乏(Cancer-related Fatigue,CRF)表现为可能与癌症或其治疗有关的持续的主观疲劳感，与近期活动无关，休息时间延长仍缓解不明显[3-4]。有报道称，约70%的肿瘤患者会伴有CRF，多发生在发病期间或治疗后[5]。CRF会造成精神萎靡、情绪低落，长期积累，对患者生活质量造成严重困扰。现代药物治疗多采用胸腺肽、云芝糖肽及香菇多糖等或结合康复锻炼等非药物治疗，但临床效果欠佳。中晚期胃癌化疗常见气血亏虚、脾胃虚弱、脾肾两虚，本研究以健脾益肾解毒方联合化疗治疗中晚期胃癌CRF取得良好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

选取2014-06—2018-10本院就诊且在行化疗的ⅢB或Ⅳ期胃癌患者139例，采用随机数字法分为对照组69例，观察组70例。研究中对照组脱落8例(疾病进展)，观察组脱落9例(疾病进展)，最终完成研究的观察组和对照组患者各61例。患者均签署知情同意书。所有患者西医诊断参考《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[6]; 中医诊断参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》辨证为脾肾亏虚证[7]; 经第十次国际疾病分类修订会议(ICD-10CRF) 诊断标准诊断为癌因性疲乏。两组患者年龄、性别、病程、肿瘤分期无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组治疗前基本资料比较

1.2 病例纳入和排除标准

纳入标准：(1) 年龄18-70岁， TNM分期为ⅢB或Ⅳ期胃癌患者；(2)中医辨证为脾肾亏虚证；(3)无手术指征或术后有复发或者可行手术但拒绝的患者；(4)体力状况评分(ECOG)<3 分[8]；(5)预计生存时间>3个月。

排除标准：(1)同时在使用其它化疗药物或靶向药物、免疫制剂、放疗者；(2)消化道出血及严重高血糖、严重心脑血管及呼吸系统疾病、严重肝肾异常、精神、神经或造血系统障碍者；(3)化疗后出现骨髓抑制者；(4)因主客观原因不能正常服药者；(5)预计生存时间<3个月；(6)二重及以上原发癌患者；(7)严重感染者、孕妇或哺乳期妇女者；(8)本文方案所涉及药物过敏者；(9)不能按期完成本研究者。

1.3 治疗方法

对照组给予奥沙利铂、亚叶酸钙联合5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)方案化疗:奥沙利铂(OXA，江苏恒瑞药业股份有限公司，国药准字 H20000337，规格:50mg/支)85mg/m2加入250-500ml的5%葡萄糖溶液中，静脉滴注2h，第1天。亚叶酸钙(CF，江苏恒瑞药业股份有限公司，国药准字 H32022391，规格:100mg/支)200mg/m2, 加入250ml的0.9%NaCl中，静脉滴注2h，第1-2天。5-氟尿嘧啶(5-Fu，南通精华制药股份有限公司，国药准字H32022246，规格:10ml:0.25g/支)400mg/m2加入100ml 0.9%NaCl中静脉推注，然后采用微量泵按 600mg/m2持续泵入，22h泵完，第1- 2天。14天1个疗程，共 4个疗程。

观察组在对照组的基础上加健脾益肾方口服。中药组方为：太子参30克、黄芪30克、白术12克、茯苓15克、熟地30克、当归12克、菟丝子12克、枸杞子15克、绞股蓝15克、苍术9克、佛手12克、藤梨根30克、白花蛇舌草30克、甘草6克等。以上药物每日1剂，水煎两次，共取汁400ml，化疗前1日开始每日两次早晚服用，14天1个疗程，共4个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1CRF评估：对照组和观察组分别于治疗前和4个疗程结束后行Piper疲乏量表[9]进行CRF程度的评估。

1.4.2生活质量评估：对照组和观察组分别于治疗前和4个疗程结束后行欧洲癌症治疗与研究组织( EORTC) 的生活质量问卷(QLQ-C30)[10]评估。

1.4.3中医疗效评估：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，分别观察各组治疗前后症状变化。每项症状按无、轻度、中度、重度四个等级分别记为0、2、4、6分，分值越高提示病情越严重。临床治愈：症状体征基本消失，中医症状积分减分率≥90%。显效：症状体征明显减轻，70%≤中医症状积分减分率<90%。有效：症状体征有所减轻，30%≤中医症状积分减分率<70%。无效：症状体征无明显改善或加重，中医症状积分减分率<30%。总有效率=(临床治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.4免疫指标的观察：对照组和观察组分别于治疗前一天和4个疗程结束后第一天采集患者外周血4ml(EDTAK2抗凝剂)，采用流式细胞术检测CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及NK细胞，主要仪器为流式细胞仪(美国 BD FACSCalibur)，采用流式细胞6色检测试剂(美国BD公司 批号：45904)，具体操作步骤参照试剂盒说明书进行。

1.4.5不良反应观察：对照组和观察组分别于治疗前和4个疗程结束后检测红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞及谷丙转氨酶、肌酐。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组治疗后中医疗效比较

对照组和观察组治疗后总有效率分别为18.03%、88.52%，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.2 两组治疗前后CRF程度比较

治疗前两组患者在行为、情感、感觉、认知及整体疲乏度上差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后对照组各项指标改善均不明显，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组在行为、情感、感觉及整体疲乏度上均有改善(P<0.05)，且优于对照组治疗后水平(P<0.05)。见表3。

2.3 两组治疗前后生活质量比较

治疗前两组患者在躯体功能、角色功能、情感功能、认知功能、社会功能和总体生活质量上差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后对照组各项指标改善均不明显，与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组在躯体功能、情感功能、社会功能、总体生活质量上均较治疗前改善(P<0.05)；且优于对照组治疗后水平(P<0.05)。见表4。

表2 两组治疗后中医疗效比较(n，%)

注：与对照组比较，1)P<0.01

表3 两组治疗前后CRF程度比较均=61)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

表4 两组治疗前后QLQ-C30评分比较均=61)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4 两组治疗前后免疫指标比较

两组患者治疗前CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK等指标差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗后CD3、CD4、CD4/CD8、NK等指标均有下降，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK等指标与治疗前无明显差异(P>0.05)；且观察组治疗后CD3、CD4、CD4/CD8、NK等指标优于对照组治疗后水平(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后免疫指标比较均=61)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.5 两组治疗前后血常规有关指标比较

两组患者治疗前红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞等指标差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗后红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞较治疗前均明显下降(P<0.05)；治疗后观察组白细胞、中性粒细胞较治疗前下降(P<0.05)；观察组治疗后红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞优于对照组治疗后水平(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后血常规比较均=61)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.6 两组治疗前后肝肾功能比较

两组患者治疗前谷丙转氨酶及肌酐等指标差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗后谷丙转氨酶较治疗前明显增高(P<0.01)，肌酐与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；观察组谷丙转氨酶、肌酐与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后谷丙转氨酶低于对照组治疗后水平(P<0.01)，肌酐与对照组治疗后水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组治疗前后肝肾功能比较

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

3 讨 论

中晚期胃癌预后较差，大多数患者确诊后，往往在不超过一年的生存期内发生较高概率的复发转移[11]。化疗是目前中晚期胃癌的主要治疗手段，较为常见的化疗方案为FOLFOX4方案，其药物组成为奥沙利铂、亚叶酸钙及5-氟尿嘧啶。临床发现经多个疗程化疗后，较多患者出现不同程度的疲乏、免疫功能减退、骨髓抑制及肝肾功能损伤，严重者甚至导致治疗中断，这对中晚期胃癌患者预后非常不利，寻找安全有效的化疗联合方案成为目前主要研究方向。

CRF在胃癌中的发生率为91.6%，中晚期患者尤其高发[12]。近年来围绕CRF的研究已经成为国内外广泛关注的热点[13-17]。NCCN将CRF分为主观感受上的躯体疲乏、情感疲乏和认知疲乏，客观表现上的体力与精力降低[18]。中医学上把CRF当属“虚劳”范畴，并以此论治。沈克平等[19]总结了邱佳信教授治疗胃癌“有瘤体必虚，有虚首健脾”学术思想，阐释健脾法贯穿胃癌治疗的始终。《理虚元鉴》云：“虚症有六因：有先天之因，有后天之因，有痘疹及病后之因，有外感之因，有境遇之因，有医药之因。”中晚期胃癌化疗患者正气亏虚，邪毒留滞，致脾胃损伤，运化无力，生化无权，胃体失养，久病入肾，耗伤气血。临床实践中健脾法体系已然纯熟，癌症患者脾胃失养，土不制水，土虚水侮，癌邪直击肾水，久之肾水亏虚，导致脾肾一派虚象，故以健脾解毒立法，加以益肾之则。

本文观察组患者治疗后CRF各指标改善情况多数优于对照组，主要是因为健脾益肾解毒方以黄芪、太子参健脾胃之气为君，熟地、当归、菟丝子、枸杞子为臣，以滋水涵木，益精生髓，补益先后天之本，脾胃运化水谷精微有赖肾阳之温煦，肾精得水谷精微培育滋养，才能不断充盈成熟，两者相辅相成以补益中晚期胃癌脏腑之亏虚，佐以白术、茯苓、苍术、佛手，以理气健脾燥湿，以防滋腻助湿，脾胃运化不利，再佐以绞股蓝、藤梨根、白花蛇舌草以清热解毒、消肿散结，甘草为使调和诸药。全方共奏清补相兼，滋而不腻，顾护脾胃，养精生髓，解毒散结之功。

现代药理学研究结果显示，黄芪中的黄芪总苷及黄芪多糖成分可有效调节人体免疫功能[20]，方中以太子参代人参，与白术、茯苓、当归和熟地组成八珍汤，为全方基础，对机体免疫功能具有增强作用[21，22]，并能增强造血功能和介导骨髓细胞生成[23]；枸杞子、菟丝子有改善骨髓抑制，抗疲劳和诱导肿瘤细胞凋亡的作用[24]；苍术中含有苍术素，可导致细胞周期停滞，降低细胞毒性[25]；佛手中的单糖[26]具有抗肿瘤，提高免疫力的作用；绞股蓝、藤梨根及白花蛇舌草中的活性成分可以通过调节多种途径激活免疫系统，达到抗炎、抗增殖和抗迁移的治疗作用[27-29]。

本研究证实健脾益肾解毒方联合化疗能明显改善患者CRF症状及生活质量，中医疗效确切，同时能提高患者化疗后受到抑制的NK、CD3、CD4、CD4/CD8细胞因子水平，改善患者免疫状态，治疗过程中对化疗引起的骨髓抑制如红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞下降有良好改善作用，且对患者谷丙转氨酶升高有一定抑制作用，无明显肝肾毒性。因此，针对中晚期胃癌化疗患者结合健脾益肾解毒中药治疗有益于改善患者CRF、提高患者生活质量及免疫功能，为患者开展长期持续治疗提供了新的思路和方法。