肺癌骨转移血清中CaN和PTHrP测定的结果及意义分析

刘秀清，井鸿雁，赵玉双

(吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130033)

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，确诊时多数患者已经处于局部晚期或者转移阶段，其中以骨转移较为多见[1]。肺癌患者骨转移后可造成剧烈疼痛、高钙血症等并发症，还可能因骨质破坏引起病理性骨折、横断性截瘫等严重问题，患者生活质量下降，生存期显著缩短[2]。因此，早期诊断骨转移、并予以积极治疗对于改善肺癌患者预后具有重要意义。但传统的影像学检查手段敏感性较低，确诊是患者的骨质破坏已较严重，不利于早期诊断[3]。本研究探讨了肺癌骨转移患者血清钙调神经磷酸酶(CaN)和甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)的测定结果及意义，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

我院2016年1月-2018年8月收治的71例肺癌骨转移患者作为观察组，其中男41例，女30例；年龄43-79岁，平均年龄(63.01±8.83)岁；病理类型：腺癌28例，鳞癌22例，小细胞癌13例，其他类型癌8例(包括大细胞癌、腺鳞癌、类癌及光镜下不能分类的类型等)；体力状况( PS)评分：0分7例，1分17例，2分21例，3分26例；TNM分期均为Ⅳ期；骨转移累及数目：单发23例，多发48例。同期93例肺癌非骨转移患者作为对照组，其中男55例，女38例；年龄41-76岁，平均年龄(60.78±13.14)岁；病理类型：腺癌36例，鳞癌31例，小细胞癌15例，其他类型癌11例；PS评分：0分16例，1分29例，2分26例，3分22例；TNM分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期22例，Ⅲ期26例，Ⅳ期27例。所有患者均为首发病例，并经影像学、手术病理(或肺穿刺、纤维支气管镜活检、胸腔积液查找瘤细胞等)检查确诊；排除入组前已接受免疫、放化疗等治疗，或伴有外伤性骨折、骨代谢疾病、控制不良的糖尿病或近期服用过影响骨代谢的药物(如钙剂、雌激素、糖皮质激素等)。两组性别、年龄、病理类型及PS评分无明显差异(P>0.05)，TNM分期差异显著(P<0.05)。

1.2 标本采集

抽取晨起空腹静脉血3 ml，静置20 min后，于4℃下3 000 rpm离心15 min，取上清液保存于-70℃冰箱待测。

1.3 检测方法

采用上海沪峥生物科技有限公司生产的钙调神经磷酸酶测试盒与人甲状旁腺激素相关蛋白检测试剂盒检测血清中CaN和PTHrP浓度，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。每份样本重复检测3次，以平均值作为最终检测结果。

1.4 统计学方法

建立Excel数据库，采用SPSS 21.0统计软件处理；对平均年龄、CaN和PTHrP浓度等计量资料进行t检验，对性别分布、TNM分期等计数资料采用χ2检验。绘制受试者工作特征(ROC)曲线评价CaN和PTHrP对肺癌骨转移的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CaN和PTHrP浓度比较

观察组血清CaN和PTHrP浓度均显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清CaN和PTHrP浓度比较

2.2 不同骨转移累及数目肺癌患者血清CaN和PTHrP水平比较

多发骨转移肺癌患者血清CaN和PTHrP水平显著高于单发骨转移肺癌患者(P<0.05)，见表2。

表2 不同骨转移累及数目肺癌患者血清CaN和PTHrP水平比较

2.3 CaN和PTHrP对肺癌骨转移的诊断价值

绘制血清CaN与PTHrP水平诊断肺癌骨转移的ROC曲线(图1)，AUC分别为0.892(95%CI：0.837-0.947)、0.839(95%CI：0.776-0.901)。CaN与PTHrP诊断肺癌骨转移最佳cutoff值分别为≥460.85 U/ml和≥5.44 ng/ml，相应的敏感度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值，见表3。

图1 血清CaN与PTHrP水平诊断肺癌骨转移ROC曲线

表3 血清CaN与PTHrP水平诊断肺癌骨转移效能分析

3 讨论

骨转移是肺癌患者常见的严重并发症，多为溶骨性骨质破坏，主要表现为剧烈疼痛、病理性骨折、高钙血症等症状，常常提示患者预后不良。近年研究证实，在骨转移早期予以合理有效的治疗可缓解骨痛，逆转溶骨病变的进展，改善患者生活质量[4]。而传统的骨转移诊断方法主要是根据患者临床表现辅以各种影像学检查，但早期骨转移患者常影像学变化通常滞后于微小骨破坏病灶，导致影像学检查无法观察到典型表现，且有些检查价格昂贵，患者依从性差。因此，寻找特异、灵敏的检测指标对骨转移进行早期诊断，一直是临床工作和研究的热点。

CaN属于丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，受Ca2+/钙调蛋白调节，广泛存在于真核生物全身组织，在神经组织和淋巴组织中含量丰富，在心脏及骨骼肌的含量尤其高。被Ca2+激活的CaN分子能够启动T细胞核因子(NFAT)信号通路，进而参与细胞增殖、分化等调控，尤其是在破骨细胞分化成熟以及成骨细胞的分化过程中发挥重要作用，而CaN高表达可能促进肿瘤细胞在骨骼部位的定植和生长[5]。PTHrP是一种生物特性与PTH类似的细胞因子，也是与肿瘤溶骨性骨转移相关的最主要因子之一，在肿瘤组织中呈持续大量分泌，并可直接或间接作用于破骨细胞，导致溶骨性骨破坏[6]。本研究中，观察组血清CaN和PTHrP浓度均显著高于对照组(P<0.05)；多发骨转移患者血清CaN和PTHrP水平显著高于单发骨转移患者(P<0.05)。而王华贝等[7]的研究表明，血清中CaN及PTHrP含量在患者为单个部位转移还是多部位转移中无明显差异(P>0.05)，与本研究结果不一致，考虑可能是样本量较少所致。ROC曲线分析结果显示，当CaN≥460.85 U/ml时，诊断肺癌骨转移的敏感度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为78.87%、89.25%、84.76%、84.85%和84.69%；当PTHrP≥5.44 ng/m时，诊断肺癌骨转移的敏感度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为70.42%、83.87%、78.05%、76.92%和78.79%。

综上所述，肺癌骨转移患者血清CaN和PTHrP水平普遍升高，测定其血清含量可作为骨转移早期诊断及疗效评估的参考指标，且具有较高的敏感性和特异性。但由于本研究纳入研究样本量较少，造成结果可能存在已定偏倚，为确定血清CaN和PTHrP在肺癌患者骨转移诊断和疗效评估中的应用价值，还需进行大样本临床研究。