妊娠期暴发性1型糖尿病1例报告及文献回顾

张璐瑶,杨茂光,沈 鸿,程 妍,李 沫,付希英,蔡寒青

(吉林大学第二医院 内分泌科,吉林 长春130041)

妊娠期暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，F1DM)往往起病急骤，多合并糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)、多脏器功能损害，病情危重，常易出现死胎等不良情况，临床诊治存在一定困难，近期我院收治妊娠期暴发性1型糖尿病1例，现将诊治情况报告如下。

1 临床资料

30岁女患，孕2产1，21岁结婚，2006年12月剖宫产1健康女婴，出生体重2.9 kg。末次月经2017年3月28日，2017年11月10日于妊娠32 3/7周因“多饮、多尿4天，呕吐、恶心伴呼吸困难19 h”急诊入院。发病前4天无明显诱因出现口渴、多饮、多尿，每日饮水量大于3000 ml，尿量相应增加，无明显多食、消瘦。入院前1天因自觉胎动减少就诊于当地医院，胎心监测未见明显异常。当地化验尿常规：尿糖3+，未在意。自行居家监测空腹指尖毛细血管血糖17.8 mmol/L，当日晚餐后随机血糖为23.0 mmol/L，仍未重视。当晚于入院19 h前出现恶心、呕吐伴呼吸困难、乏力、大汗，呕吐为胃内容物，无呕血、黑便及腹痛、腹泻，无发热，无意识障碍，再次自测随机指尖血糖达24.0 mmol/L，仍未及时就医，直至次日就诊于我院，急诊以“DKA”收入我院ICU。既往慢性支气管炎病史20年，皮肤湿疹2个月。妊娠期间产检未行75 g葡萄糖耐量试验，但自述起病前1个月内曾多次自我监测空腹及餐后2 h指尖毛细血管血糖无增高。外祖母于73岁时患2型糖尿病，母亲于57岁时患2型糖尿病，现口服二甲双胍治疗；舅父1人、姨母3人均于50余岁患2型糖尿病，家族中无耳聋病史者。

入院查体：体温36.3℃，脉搏118次/分，呼吸25次/分，血压120/75 mmHg.一般状态差，意识清，精神萎靡，平车推入病房，查体配合。全身皮肤黏膜干燥，全身散在分布红色丘疹，面色潮红，口唇无发绀。甲状腺未触及肿大，呼吸急促深大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率118次/分，节律整，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部膨隆，无明显压痛。四肢肌力V级，双侧巴彬斯基征阴性。辅助检查：产科三维彩超：宫内单活胎，胎儿超声孕龄约32周1天，胎儿脐带绕颈一周。急检动脉血气分析：PH 7.02，PaCO210 mmHg，PaO2148 mmHg，HCO3-<3.0 mmol/L，BE未测出，Lac 2.4 mmol/L。空腹血糖22.01 mmol/L，HbA1c 6.0%，血常规：WBC 32.3×109/L(3.5-9.5)，NE 88.1%(40-75)，LYM 8.4%(20-50)，M 2.9%(3-10)，Eos 0.2%(0.4-8.0)，Bas 0.4%(0-1)，RBC 5.94×1012/L(3.8-5.1)，Hb168 g/L(115-150)，PLT 371×1012/L(125-350)。尿常规：尿糖3+，酮体3+，潜血2+，蛋白1+。CRP 12.67 mg/L(<5.0)，降钙素原0.03 ng/ml(0-0.5)；血离子：K+5.62 mmol/L(3.5-5.3)，Na+131.2 mmol/L(137-147)，Cl-96.6 mmol/L(99-110)。血淀粉酶264 U/L(35-135)，脂肪酶289 U/L(13-60)，乳酸脱氢酶458 U/L(120-250)，α-羟丁酸脱氢酶319 U/L(72-182)；血脂：TG 7.63 mmol/L(0.56-1.71)，TC 8.19 mmol/L(2.9-5.17)，LDL-C 2.98 mmol/L(2.7-3.4)，HDL-C 1.64 mmol/L(0.9-1.68)。肝功能、ANA谱正常，抗双链DNA抗体阴性。血肌酐102 μmol/L(41-73)，尿素氮9.74 mmol/L(2.6-7.5)，血尿酸672 μmol/L(89-375)。心肌损伤标志物：肌钙蛋白 0.01 ng/ml(0-0.03)，肌红蛋白208.20 ng/mL(14.3-65.8)，肌酸激酶同工酶7.10 ng/mL(0.6-6.3)；B型钠尿肽82 pg/ml(0-100)。临床诊断为“暴发性1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、电解质紊乱-低钠、低氯、高钾血症”，给予患者积极静脉补液、胰岛素降糖、纠酸及对症支持治疗，患者上述症状明显好转，4天后转入内分泌科改为皮下胰岛素泵(门冬胰岛素)治疗，后复查血常规、尿常规、血淀粉酶、脂肪酶、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、血离子等各指标逐渐恢复正常。甲功正常，Tg、TgAb、TPOAb均阴性。1周后血糖平稳后评估胰岛功能：空腹C肽0.15 ng/mL(0.5-3.8)，餐后1 hC肽0.16 ng/mL，餐后2hC肽0.17 ng/mL；胰岛相关自身抗体：IAA、ICA、GAD、IA-2Ab、ZnT8均阴性。出院后患者继续使用胰岛素泵，至临产前日胰岛素剂量为基础量24U，三餐前大剂量分别为早12U午10U晚12U，随访孕期血糖控制良好，每周两次胎心监护评分在8-10分，彩超示胎儿发育良好，2017年12月15日孕37 3/7周时于我院经剖宫产娩出一男性活婴，出生体重3180g。新生儿出生1 min后Apgar评分9分，出生5 min后Apgar评分10分，分娩后胰岛素剂量随即下调为基础量6U，三餐前剂量分别为2U-2U-2U。产后6周随访，FPG 11.14 mmol/L，HbA1c 6.6%，复测空腹C肽0.24 ng/mL，餐后1 h C肽0.32 ng/mL，餐后2 h C肽0.32 ng/mL。调整胰岛素泵基础率至10U/d，餐前量4-6U/餐。产后18周再次复查血糖控制良好(见图1，表1)，但胰岛功能进一步减退(见表1)，复测IAA、ICA、GAD、IA-2Ab、ZnT8仍均阴性，已自行调整胰岛素泵基础率8U，餐前量4-5U/餐。

图1 产后18周时动态血糖持续监测情况

表1 起病时及产后6周和18周血糖及胰岛功能情况

2 讨论

暴发性1型糖尿病是一种特发性1型糖尿病亚型(1B型糖尿病)，胰岛β细胞病理生理变化特征为超急性、完全不可逆性破坏，临床表现为血糖短时间内快速升高，并迅速发展为糖尿病酮症酸中毒，病情严重，患者存活率低，容易误诊，是内分泌疾病中罕见发病的急危重症。这一疾病最早由Imagawa在2000年发现[1]；在日本，F1DM的患者人数占T1DM酮症酸中毒或酮症20%左右[2]；在妊娠期间发生的T1DM几乎均可确诊为F1DM[3-5]，妊娠中晚期以及分娩后两周内是发生F1DM的危险期，因此也被称为与妊娠相关的F1DM (Pregnancy-associated Fulminant type 1 diabetes,PF)。流产、早产、胎死宫内等是妊娠期暴发1型糖尿病胎儿常见的不良严重结局[6,7]。

目前该病的发病机制尚未明确，但现阶段较多学者认为该病的发病机制可能与遗传易感性、病毒感染、免疫功能以及妊娠等因素有关。有研究表明[8]，该疾病的发生与病毒感染和遗传易感性相关，F1DM的发生是建立在遗传基础上，而病毒感染是导致该疾病发生的诱因。Imagawa和Ikegami[9]对207例F1DM患者进行研究表明，有32.6%的患者DRB1*04:05- DQB1*04:01基础表达水平异常，明显高于健康对照组的14.2%(OR=2.917)。F1DM患者也可能合并有其他自身免疫系统相关疾病，Wang等[10]研究表明在F1DM患者的血清中检测到GAD抗原反应T细胞表达水平升高，这一研究结果表明F1DM患者存在细胞免疫功能异常。

目前国际上多采用日本学者Imagawa提出的诊断标准[11]：(1)糖代谢紊乱1周后进展为糖尿病酮症或酮症酸中毒；(2)初诊时血糖水平≥16 mmol/L且 HbA1C <8.7%；(3)尿C肽<10 μg/dL或空腹C肽<0.1 nmol/L(0.3 ng/mL)、胰高血糖素兴奋后或进食后C肽<0.17 nmol/L(0.5 ng/mL)。符合以上标准即可诊断为暴发性1型糖尿病，若患者符合(2)、(3)标准且病程不超过1周，可高度怀疑患者为暴发性1型糖尿病。其他临床特征包括：胰岛相关抗体为阴性；起病前可发生发热、上呼吸道感染、消化道症状等前驱症状；出现胰淀粉酶、转氨酶升高；本病好发于妊娠期或分娩期；患者胰岛功能较差；可出现横纹肌溶解；肾脏损害等。

本病例为青年女性，于妊娠32周余急性起病，否认糖尿病病史，妊娠期虽未行OGTT筛查，但发病前1个月内曾多次自测空腹血糖及餐后2 h的指尖毛细血管血糖均在正常范围内。出现口渴、多饮、多尿症状后4天即迅速发展成为糖尿病酮症酸中毒，入院后测空腹血糖22.01 mmol/L，但HbA1c仅为6.0%，补充检查发现胰岛自身抗体IAA、ICA、GAD、IA-2Ab、ZnT8、ICA-IGg均为阴性，而胰岛功能极差。该患起病前无明显胃肠功能紊乱及上呼吸道感染病史，但有皮肤湿疹病史2个月，考虑可能与F1DM起病可能有关。该患有明确的2型糖尿病家族史，据统计暴发性1型糖尿病患者中约1/160有1型糖尿病家族史，约25/119有2型糖尿病家族史[2]。此外妊娠期合并F1DM者，若发展为DKA，其死胎率要明显高于糖尿病妊娠并发酮症酸中毒者[12]，一旦确诊，需终身使用胰岛素治疗，本例经及时救治并长期胰岛素泵强化治疗，患者最终剖宫产1健康男活婴，预后较好。产后随访，血糖始终控制理想，但胰岛功能仅短期略有改善，产后18周进一步下降，复测胰岛自身抗体始终阴性，符合F1DM临床诊断。通过该例妊娠期F1DM诊治经过，提示临床要注意识别这种特殊类型糖尿病的发生，及时诊断、积极治疗可改善母婴预后。