针刺配合穴位贴敷对Ⅲ期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响

张琨,张泽良,俞杞泉,包祺,吴春晓,寿伟臻

(上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032)

肺癌是一个严重危害人类健康和生命的疾病。根据CA期刊2015年在线发布的《2012全球癌症统计》中显示,肺癌是全球男性、发达国家女性癌症死亡率最高的病种[1],非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最为常见的组织学类型[2-4]。近年来,随着分子生物学及肿瘤免疫学的迅速发展,发现肺癌的发生发展、转移和复发与机体的免疫状态有关[5-7],尤其是与细胞免疫功能抑制密切相关[8-10]。目前治疗中晚期NSCLC最常用的内科方法仍是化疗[11-13],然而化疗药物多为免疫抑制剂,治疗后会引起患者机体免疫功能低下[14-15],且临床常用增强患者免疫功能的药物多为西药,这些药物都有一定的不良反应[16-17]。因此,多学科参与的综合治疗成为NSCLC临床治疗的趋势[18-20]。大量动物实验和临床研究表明,针刺及穴位贴敷可以提高机体的免疫功能[21-24]。本研究将针刺配合穴位贴敷的中医治疗方法有机地与西医治疗手段相结合,通过观察患者治疗前后免疫指标、中医症候的变化,来探讨中西医结合治疗对Ⅲ期NSCLC气阴两虚证患者免疫功能的影响,希望能得到一个有益于提高肺癌患者免疫功能的中西医结合临床治疗方案。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究共纳入病例160例,均为2015年7月1日至2018年7月1日于上海中医药大学附属龙华医院胸外科住院患者,用SPSS18.0产生随机分组序号对患者进行随机分组。共收集患者179例,其中符合标准并完成整个研究过程的患者160例,每组80例,脱落19例(7例过敏,12例因不能耐受针刺产生的刺痛,拒绝后续治疗)。观察组中男 45例(占 56.3%),女 35例(占43.7%);平均年龄57(26,78)岁。对照组中男49例(占61.2%),女31例(占38.8%);平均年龄62(24,79)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准

①符合2015年中华人民共和国医政司编写的《常见恶性肿瘤诊治规范》中的诊断标准[25],按世界卫生组织第 8版的 TNM分期,经病理或细胞学诊断为Ⅲ期NSCLC,参照《中药新药临床研究与指导原则》[26]中医辨证属气阴两虚证;②年龄18～85周岁,性别不限;③体能状况评分(PS)≤2分,估计能存活6个月以上者;④血常规、心功能、肝功能、肾功能基本正常者;⑤签署知情同意书。

1.3 排除标准

①严重心、肝、肾功能不全的患者;②近3个月内接受影响免疫功能的药物治疗的患者;③无法进行针刺或晕针者;④对穴位贴敷过敏者;⑤有自身免疫性疾病及周围神经病变感觉异常者。

2 治疗方法

2.1 对照组

口服乌苯美司胶囊(百士欣,临床常用增强免疫药物),每次30 mg,每日1次,连续治疗10 d为1个疗程,每月1个疗程,共治疗4个疗程。

2.2 观察组

在对照组治疗的基础上加针刺及穴位贴敷治疗。

2.2.1 针刺

取双侧足三里、三阴交及关元、气海穴。针具为0.30 mm×50 mm一次性针灸针。患者取卧位,采用单手进针法,双侧足三里直刺 1～2寸,双侧三阴交直刺1～1.5寸,关元直刺0.5～1寸,气海直刺0.5～1寸,刺入至局部有酸麻胀感(即得气),行平补平泻,每分钟捻针200转,每5分钟行针1次,留针30 min。

2.2.2 穴位贴敷

针刺后患者取坐位,对双侧肺俞及太渊穴行穴位贴敷,穴位贴敷贴为云南普洱金利湾生物科技有限公司生产, 贴治6 h。

每日1次,连续治疗10 d为1个疗程,每月1个疗程,共治疗4个疗程。

3 治疗效果

3.1 观察指标

于治疗前、治疗后检测所有患者外周血 CD3+、CD4+、CD8+、NK、CD19+百分含量,CD4+/CD8+比值。免疫指标检测方法采用流式细胞检测。

3.2 疗效标准

参考《中药新药临床研究指导原则》[26]制作症状分级量化表,于治疗前、治疗后对两组患者的临床症状及体征逐项计分并记录,并根据尼莫地平法评价疗效。

痊愈：治疗后中医症候积分较治疗前改善≥95%。

显效：治疗后中医症候积分较治疗前改善 70%～94%。

有效：治疗后中医症候积分较治疗前均改善30%～69%。

无效：治疗后中医症候积分较治疗前改善＜30%。

3.3 统计学方法

采用SPSS18.0软件进行统计学分析。计量指标的统计描述包括均数±标准差、中位数(最小值、最大值),符合正态分布的计量资料采用 t检验;计数资料采用卡方检验;结局指标满足球形检验(如不满足球形检验应采用校正值检验)可采用重复测量检验的统计方法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比较

两组治疗前CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比较差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比较差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比较差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比较 (±s)

表1 两组治疗前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比较 (±s)

组别 例数 时间 CD4+(%) CD8+(%) CD19+(%) CD4+/CD8+观察组 80 治疗前 41.78±7.66 24.07±10.01 10.67±5.33 1.81±0.68治疗后 41.03±8.80 24.33±11.31 11.01±5.15 2.27±1.00对照组 80 治疗前 38.49±9.36 22.68±6.97 9.04±4.89 1.91±0.87治疗后 40.38±10.12 23.18±7.36 9.27±4.41 1.94±0.82

3.4.2 两组治疗前后CD3+、NK百分含量及中医症候积分比较

两组治疗前CD3+、NK百分含量及中医症候积分比较差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗前后CD3+、NK百分含量及中医症候积分比较差异有统计学意义(P＜0.05);两组治疗后CD3+、NK百分含量及中医症候积分比较差异有统计学意义(P＜0.05),结果表明观察组在升高CD3+、NK百分含量及改善中医症候积分方面优于对照组。详见表2。

表2 两组治疗前后CD3+、NK百分含量及中医症候积分比较 (±s)

表2 两组治疗前后CD3+、NK百分含量及中医症候积分比较 (±s)

注：与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 CD3+(%) NK(%) 中医症候积分(分)观察组 80 治疗前 58.58±11.71 21.62±12.44 7.78±2.72治疗后 69.54±11.831)2) 29.81±16.401)2) 5.61±2.541)2)对照组 80 治疗前 59.19±11.68 22.85±10.27 7.69±2.63治疗后 61.27±11.451) 23.13±12.571) 6.39±2.301)

3.4.3 两组临床疗效比较

观察组总有效率为 92.5%,对照组总有效率为70.0%,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05),结果表明观察组总有效率优于对照组。详见表3。

表3 两组临床疗效比较 (例)

4 讨论

据CA期刊2015年在线发布的《2012全球癌症统计》中显示,全球肺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势,成为癌症中诊断率最高的病种,已成为一个严重危害人类健康和生命的疾病[27]。手术切除是肺癌最有效的治疗手段,然而 80%肺癌患者在确诊时已经失去手术机会[28]。目前虽然以化疗为主的综合疗法使NSCLC患者得到一定的临床缓解,但多数Ⅳ期非小细胞肺癌患者的体能状态较差,无法承受化疗引起的不良反应,故而实施困难[29],并且化疗药物多为免疫抑制剂,治疗后会导致患者机体免疫功能低下[30]。分子靶向治疗一度给肺癌患者带来曙光,然而治疗后期出现的耐药等问题,使得这种治疗方式陷入瓶颈时期[31]。近年来,美国临床应用表明,联合运用细胞免疫治疗,可使NSCLC患者的5年生存率至少能提高1倍[31],然而这种疗法至今尚未成为肺癌的常规治疗手段,这可能与当前的细胞免疫疗法价格高昂和不能大批量生成等原因有关。所以,寻找更为有效的免疫治疗手段成为近年来临床研究的热点[32]。

研究表明,NSCLC患者处于细胞免疫抑制状态,肿瘤细胞能逃避机体的多种免疫监视,从而不受限制地大量扩增,引起患者免疫功能紊乱[33]。当机体免疫功能低下或障碍时,基因突变的细胞数量一旦超过了免疫系统识别及清除的能力时,就有可能发生恶性突变从而形成恶性肿瘤[34]。简言之,恶性肿瘤的发生发展与机体的免疫状态密切有关。同样的道理,如果恶性肿瘤宿主的免疫功能提高甚至恢复至正常水平,就有可能有效地排斥肿瘤,控制肿瘤的生长和转移[35],即提高肿瘤患者低下的免疫功能,就有利于对肿瘤的控制,特别是对残余肿瘤细胞和转移灶的控制[36]。

随着中医药在肺癌的临床治疗中进行一定探索,证明了中医药在调整机体免疫功能、提高生活质量、延长生存时间方面有较好的疗效[37]。其中针灸疗法扮演着非常重要的角色。虽然目前还没有任何一项免疫指标可以单独准确地反映肿瘤患者的免疫功能状况,但外周血中T淋巴细胞亚群、NK细胞、B细胞等是目前普遍认同的可以用来反映机体抗肿瘤免疫功能状况的重要指标[38]。本研究主要通过检测治疗前后患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+、NK、CD19+百分含量,CD4+/CD8+比值变化来评价患者免疫功能的改善情况。通过对本次随机对照试验结果的研究分析,发现观察组在升高外周血中CD3+、NK百分含量要优于对照组。观察组总有效率为92.5%,优于对照组。表明针刺配合穴位贴敷治疗能调节患者的免疫功能,降低中医症候积分,改善患者临床症状。这为提高肺癌患者免疫功能提供了一种新的治疗手段,从而有望改善患者生活质量,延长生存时间。此外本研究也为今后制定系统的中西医结合治疗肺癌的临床方案提供了基础。本研究中CD4+、CD8+、CD19+百分含量以及CD4+/CD8+比值未有明显改善,原因可能与治疗周期较短、纳入病例数较少、患者个体间存在一定差异等因素有关。

目前已有较多有关针刺与穴位贴敷用于提高机体免疫力的临床试验及文献报道[39-41],但在选穴取穴方面多依赖于临床经验,对于不同个体均采用同一种治疗方案,很难达到精准的个体化治疗效果,因此还需开展大规模临床研究来探索针刺与穴位贴敷选穴、治疗强度、频率与疗效间的相关关系,积累高质量、有针对性的临床证据以使未来的治疗更加具体化。