奥希替尼联合厄洛替尼治疗EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌的疗效

朱朝勇 曹淑琴

肺癌在临床上是一种常见的恶性肿瘤疾病，有80%～85%肺癌是非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)[1]。30%～50%的NSCLC患者在确诊时已是晚期，无法通过切除手术进行治疗，主要治疗方式是以化疗为主，但效果仍不尽人意。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是近些年肺癌领域靶向分子治疗的研究热点[2-4]。厄洛替尼作为EGFR-TKI的代表药物，在客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)及无进展生存期(progressfreesurvival,PFS)方面，相较于传统铂类药物化疗方案有明显改善[5-6]，但是大部分患者在9～11个月后出现获得性耐药，而EGFR基因20号外显子T790M突变是最常见的获得性耐药机制[7]。因此，如何克服肺癌患者耐药突变的任务迫在眉睫。2017年3月24日国家食药总局批准上市了一种对付肺癌的新药品——第三代EGFR-TKIs药物(奥希替尼)，不仅对外显子19缺失和外显子21点突变治疗有效，且对外显子20T790M的突变治疗也有效，可以进一步克服外显子20T790M的获得性耐药[8]。

但关于奥希替尼和厄洛替尼二者联合治疗EGFR-T790M突变的NSCLC患者的研究国内鲜有报道。鉴于此，本文将研究奥希替尼联合厄洛替尼治疗EGFR-T790M突变的NSCLC的临床疗效、疾病预后和不良反应情况，为临床上EGFR-T790M突变的NSCLC患者的治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选取2017年3月至2018年3月我院收治的60例EGFR-T790M突变的NSCLC患者。纳入标准：①所有患者均确诊为NSCLC；②所有患者体力状况(performancestatus，PS)评分在0～2分之间，并且预计生存期大于3个月；③EGFR基因检测结果均发现20外显子的T790M突变。排除标准：①患者处于妊娠期；②患者对本研究药物过敏；③患者合并其他严重恶性肿瘤；④合并精神障碍不能配合治疗。通过回顾性分析法将入选病例随机分为观察组(30例)和对照组(30例)。对照组患者年龄40～85岁，平均(57.9±3.1)岁；男性16例，女性14例；PS评分：18例评分在0～1分，12例评分2分。观察组患者年龄41～85岁，平均(57.3±2.9)岁；男性15例，女性15例；PS评分：16例评分在0～1分，14例评分2分。

1.2 治疗方法

对照组采用厄洛替尼单药治疗，观察组采用奥希替尼联合厄洛替尼方案治疗，具体如下：奥希替尼每日80 mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性；盐酸厄洛替尼片：口服用药，推荐剂量为150 mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。

1.3 观察指标

(1)临床疗效评价标准[9]：①CR：经过治疗后，患者肺癌病灶完全消失，同时维持时间大于1个月；②PR：经过治疗后，患者肺癌病灶体积缩小大于50%，同时维持时间大于1个月；③SD：经过治疗后，患者肺癌病灶缩小25%～50%；④PD：经过治疗后，患者肺癌病灶增大大于25%，或者是出现新的病灶。总体有效率=(CR+PR)/总例数，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数。(2)肿瘤标志物分子水平变化[10]：包括糖基抗原125(Glycogenantigen125，CA125)以及癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)；细胞角蛋白19可溶性片段(cytokeratins21-1，CYFRA21-1)。(3)比较2组患者不良反应发生情况，包括脱发、皮疹、恶心呕吐、腹泻、白细胞减少等[11]。

1.4 统计学方法

所有数据通过SPSS 17.0软件进行分析。计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验。当P<0.05时，组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较

观察组的总有效率为66.67%(20/30)，对照组为50.00%(15/30)，差异有统计学意义(χ2=4.226，P=0.039)；观察组的疾病控制率为86.67%(28/30)，对照组为70.00%(21/30)，差异有统计学意义(χ2=4.659，P=0.031)，见表1。

表1 2组实体肿瘤的疗效比较/例

2.2 2组患者血清肿瘤标志物分子水平分析

治疗前，2组患者的肿瘤标志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平相比，无明显差别(P>0.05)；治疗后，观察组患者肿瘤标志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清肿瘤标志物分子水平分析

注：*为与对照组相比，P<0.05；#为与治疗前相比，P<0.05。

2.3 2组患者治疗后的不良反应情况比较

2组不良反应总发生率分别为20.00%(6/30)、23.33%(7/30)，2组相比较差异无统计学意义(χ2=1.357，P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗后的不良反应情况比较/例

3 讨论

近年来，NSCLC的死亡率以及发病率逐年升高，大部分NSCLC患者在发现疾病时已处于疾病晚期，从而错过了手术根治的最佳时机，目前NSCLC患者治疗的主要方式是放化疗[12]。EGFR-TKIs药物是近些年肺癌领域靶向分子治疗的研究热点，研究发现，EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期NSCLC在客观缓解率及无进展生存期方面，相较于传统铂类药物化疗方案有明显改善。因此，在临床上EGFR-TKI作为一线药物治疗EGFR敏感突变阳性患者[13-14]。

厄洛替尼作为EGFR-TKI的代表药物，但是在运用厄洛替尼治疗晚期NSCLC时，大部分患者在9～11个月后出现获得性耐药[15]。目前，EGFR基因20号外显子T790M突变是最常见的获得性耐药机制，具体机制如下：EGFR基因的20号外显子中第790氨基酸位点发生特异性突变，甲硫氨酸取代原位点的苏氨酸，导致蛋白结构空间位阻改变，EGFR-TKI类小分子药物原有的作用机制失效，不能有效阻断EGFR活化信号，不能诱导肿瘤细胞凋亡，药物失去作用[16-17]。因此，针对T790M耐药突变的第三代EGFR-TKI药物奥西替尼应运而生。

奥希替尼是新一代不可逆性EGFR-TK I，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用。Kunik等研究结果表明[18]，奥希替尼可明显改善外显子20T790M突变患者的中位PFS(10～12个月)，并且客观缓解率高达75%。Kumar等[19]研究结果显示，奥希替尼治疗EGFR-T790M突变的NSCLC患者，总有效率为82%，中位进展时间为9.8个月。因此，我们研究将奥西替尼和厄洛替尼联合使用治疗EGFR-T790M突变的NSCLC患者，希望两者能发挥协同作用，降低患者耐药风险，加强药物的治疗效果。

本文研究表明，观察组采用奥希替尼联合厄洛替尼治疗EGFR-T790M突变的NSCLC患者，总有效率高于单纯采用厄洛替尼治疗的对照组NSCLC患者，其疾病控制率亦高于单纯采用厄洛替尼治疗的对照组NSCLC患者，提示采用奥希替尼联合厄洛替尼治疗EGFR-T790M突变的NSCLC患者比厄洛替尼单药治疗更能提高疗效。治疗后，观察组患者肿瘤标志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比对照组降低，提示采用奥希替尼联合厄洛替尼治疗EGFR-T790M突变的NSCLC患者比厄洛替尼单药治疗更能降低患者肿瘤标志物水平。2组不良反应总发生率相比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示采用奥希替尼联合厄洛替尼治疗EGFR-T790M突变的NSCLC患者不会增加不良反应发生，安全性较高。

综上所述，采用奥希替尼联合厄洛替尼治疗EGFR-T790M突变的NSCLC的疗效较好，安全性较高，值得在临床上推广应用。