老年急性冠脉综合征病人血管内皮功能与Lp-PLA2、Hcy水平的相关性研究

祁景蕊，赵殿儒2，王 玉

炎症反应是动脉粥样硬化性疾病的重要机制之一，既往研究发现，脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)及同型半胱氨酸(Hcy)作为冠心病相关的新型炎症介质参与了动脉粥样硬化的发生和发展过程，在血管内皮损伤和斑块破裂过程中出现的巨噬细胞及内高度表达[1-2]。但是这些研究的关注点是确定这些生物标记物在风险预测或心血管疾病风险分类中的价值。1项包含32项前瞻性研究的荟萃分析显示，随着Lp-PLA2水平的升高，心血管事件相关风险和死亡率也一定程度升高[3]。最近的2项大型随机对照试验研究了强效Lp-PLA2抑制剂Darapladib预防稳定型冠心病和急性冠脉综合征(ACS)的作用，结果显示尽管直接抑制Lp-PLA2并没有导致心血管事件或死亡风险的降低，但并不排除其作为二级预防框架中的风险标志物的作用[4-5]。目前，关于ACS病人Lp-PLA2、Hcy水平的研究较少，尤其老年病人[6]。本研究旨在评估老年ACS病人的血管内皮功能与Lp-PLA2、Hcy水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2018年1月沧州市中心医院老年内科收治的83例老年ACS病人。纳入标准：①结合临床表现及辅助检查明确诊断为ACS；②年龄>75岁；③签署知情同意书；④有完整的临床随访资料。排除标准：①伴有其他危及生命的器官功能障碍；②持续正性心肌药物维持的末期心力衰竭；③伴有其他影响脂蛋白代谢水平的疾病：如严重外伤，急性或慢性肝、肾衰竭，创伤性静脉闭塞，出血或凝血功能障碍，恶性血液病，急性或慢性炎症性疾病，使用抗聚集体、抗凝血剂、抗高脂血症或抗感染药物，妊娠；④3个月内发生不稳定型心绞痛或急性心肌梗死者；⑤发病前曾服用影响Lp-PLA2活性的药物，如降脂药、β受体阻滞剂、洋地黄等。所有ACS病人均由心内科医生进行检查，根据最新ACS的诊断标准筛选[7]，将病人分为：急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)组26例，急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)组28例，不稳定型心绞痛(UA)组29例。另选取同期无冠心病的病人30例作为对照组。

1.2 方法 收集病人入院时相关临床资料，包括年龄、性别、既往病史、生化指标(包括心肌酶谱、肝肾功能等)。入院后6 h内均行血管内皮功能超声检测，测定Lp-PLA2、Hcy水平。内皮功能测定应用GELOGIQE9彩超诊断仪，探头频率7.5～10.0 MHz。病人取仰卧位，选定肘关节上2～15 cm的肱动脉为靶动脉，取其纵切面。首先测量静息状态下肱动脉内径基础值(D0)，将血压计袖带束于肘关节下2～3 cm处，然后加压至280～300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，用止血钳夹住血压计的进气管维持压力5 min，放气后60～90 s内测肱动脉反应性充血后内径值(D1)。舒张末期测肱动脉内径，取3个心动周期平均值。反应性充血后血管内径变化率(FMD%)=(D1-D0)/D0×100%。检查当天受检者晨起空腹采肘静脉血2 mL，4 ℃放置30 min，1 500 r/min离心10 min，化验血清Lp-PLA2及Hcy水平；试剂盒为北京热景生物技术有限公司生产。

2 结 果

2.1 4组临床资料比较(见表1)

表1 4组临床资料比较

注：BMI为体质指数；LVEF为左室射血分数；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；CK-MB为肌酸激酶同工酶。与对照组比较，1)P<0.05

2.2 Lp-PLA2、Hcy与血管内皮功能的相关性 STEMI组、NSTEMI组、UA组与对照组的Lp-LPA2、Hcy水平与内皮功能指标FMD%均呈正相关(P<0.05)。详见表2。ACS病人的Lp-LPA2、Hcy水平与FMD%也呈正相关(r分别为0.441、0.219，P<0.05)。详见图1、图2。

表2 Lp-LPA2、Hcy与FMD%的相关性分析

图1 ACS病人Lp-LPA2与FMD%的相关性

图2 ACS病人Hcy与FMD%的相关性

3 讨 论

近年来，有研究认为血液中的部分炎症标志物参与了心血管事件的发生和发展，并且揭示了动脉粥样硬化的程度及进程[8]。其中Lp-PLA2也称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAFAH)是磷脂酶A2超家族的成员，由髓样来源的炎性细胞产生，与循环中的致动脉粥样化脂蛋白相关，并且在病变区域高度表达[1-2]。Hcy是在细胞内由蛋氨酸脱甲基而生成的含硫氨酸，是一种参与动脉粥样硬化发生发展的多功能损伤因子，与心血管疾病的病变程度和并发症情况呈正相关，是冠心病新的独立危险因素[9]。目前ACS明确诊断主要依靠心电图、心肌酶水平升高及症状，但冠状动脉病变需行冠状动脉CT血管造影(CTA)乃至冠状动脉造影明确，但冠状动脉CTA与冠状动脉造影需应用造影剂，许多心功能衰竭及肾衰竭病人无法完成上述检查，由于ACS存活病人出现后续不良事件和死亡的风险特别高，因此对具有心血管事件高风险的病人进行早期预测尤为重要。目前研究证实，内皮功能障碍被认为是心血管风险的合理替代指标[10-11]。本研究旨在探讨老年ACS病人的血管内皮功能与Lp-PLA2、Hcy水平的相关性，以期为不能完善冠状动脉CTA的老年病人提供新的评估指标。

本研究中ACS病人的Lp-PLA2、Hcy水平均高于对照组，提示Lp-PLA2和Hcy是ACS急性期炎性标志物。本研究还显示，STEMI组病人内皮功能最差，Lp-LPA2、Hcy最高；NSTEMI组病人内皮功能较UA组差，Lp-LPA2、Hcy水平较UA组高。这与既往研究相似，认为Lp-LPA2、Hcy水平是STEMI病人发生心血管事件的独立危险因素[12-14]。有研究对可疑ACS病人采用多种心肌损伤标记物进行检测，结果发现Lp-PLA2不仅可用于慢性冠心病病人的风险分层，也可用于ACS病人的风险分层[15]。此外，本研究中未发现年龄、性别与Lp-LPA2水平的相关性，既往有研究发现，绝经前妇女Lp-PLA2水平普遍低于男性，且Lp-PLA2水平随年龄增加而增加[16-17]。本研究重点分析老年病人血管内皮变化情况。抽血时间选择在入院后6 h内完成，是因为ACS早期Lp-PLA2水平变化较快，心血管事件发生3 d后逐渐下降，当给予他汀类药物治疗后，Lp-PLA2和LDL-C水平在24 h内显著降低，随后保持在稳定状态[18]。在不稳定型冠状动脉病多中心试验(FRISC Ⅱ)研究中，中位数为38 h和全球开放闭塞动脉Ⅳ策略应用(GUSTO Ⅳ)研究中位数为15 h获得了血样。在两个队列中ACS病人的Lp-PLA2水平均高于健康对照组；然而，Lp-PLA2水平与新的心血管事件或死亡率的风险之间差异无统计学意义。有研究还显示，从症状发作到抽取样本的时间(高达84 h)与Lp-PLA2水平无关[19]。

本研究相关性分析显示，STEMI组、NSTEMI组、UA组和对照组的Lp-LPA2、Hcy水平与FMD%均呈正相关，这表明Lp-PLA2和Hcy可以反映斑块的不稳定性，并增加冠状动脉事件的风险，与既往研究结果相似[20-21]。有研究表明，Lp-PLA2具有促炎特性，将氧化磷脂水解成溶血磷脂酰胆碱和游离脂肪酸，形成内皮功能障碍的促炎性产物，进而导致斑块炎症和斑块坏死[12-13]。有研究也表明，Lp-PLA2与LDL的氧化修饰以及动脉内膜中炎症反应之间具有相关性，而LDL致动脉粥样硬化的潜力与溶血磷脂酰胆碱含量高有关[20]。Hcy是蛋氨酸循环中最为重要的中间代谢产物，研究表明Hcy通过DNA甲基转移酶1(dnmt1)介导的细胞周期蛋白A(Cyclin A)的低甲基化反应抑制内皮祖细胞增殖，进而加速动脉硬化的进程，与血栓的形成密切相关[21-22]。因此，认为Lp-LPA2、Hcy水平升高与ACS的发生密切相关。

本研究局限性有：首先为单中心研究，仍需要进一步进行多中心研究证实结论。其次，未评估病人既往使用药物对疾病的影响；最后，仅在入院时测量1次Lp-PLA2、Hcy水平，未评估该指标随时间变化的趋势。本研究结果显示在老年ACS病人中，Lp-PLA2、Hcy和FMD%水平呈正相关，Lp-PLA2、Hcy水平越高，FMD%越低，提示冠状动脉病变越严重，且提示冠状动脉存在不稳定斑块的可能性越大，可以间接评估冠状动脉病变程度。