CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗中晚期肺癌的疗效及对血清肿瘤标志物影响

帕哈尔丁·白克热，黄伍奎，刘墨，依马木买买提江·阿布拉

肺癌是发病率和病死率均位居首位的恶性肿瘤。近年，随着环境的污染，生活压力及吸烟人数的增加， 致使肺癌的发病率也逐渐升高[1]。其中占比最高也是最为常见的是非小细胞肺癌(NSCLC)，由于发病早期没有典型的临床症状，一经发现通常为癌症晚期，错失了最佳治疗时机[2]。目前临床上治疗NSCLC通常为联合化疗，总体效果欠佳[3]。随着现代靶向医学技术的不断发展，NSCLC的临床治疗也取得了一定的突破，其中对于无吸烟史的腺癌患者效果更佳，但是靶向治疗、放疗以及化疗均存在一定的敏感性差异、耐药性多、不良反应多等，造成患者的5年生存率仍低于15%[4]。近年来，随着125I粒子植入在临床应用的深入，对恶性肿瘤的治疗效果也逐渐受到广泛的关注，由于其具有局部微创、不良反应小、周围正常组织受量低、长时间近距离累积式照射、靶区剂量高以及适形程度高，被广泛应用于多种恶性肿瘤(包括肺癌)的治疗，并取得较好的效果[5]；同时化疗仍是治疗中晚期NSCLC的重要手段之一。现观察CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗肺癌的疗效及对血清肿瘤标志物的影响，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年3月—2018年4月新疆医科大学第三临床医学院(附属肿瘤医院)介入诊疗科收治的86例中晚期NSCLC患者作为研究对象，按照随机数字法将其分为对照组和观察组，各43例。2组患者在性别、年龄、肿瘤部位、病变部位、病理分型以及TNM分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过，全部患者及家属均知情同意并签署知情协议书。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 选择标准 (1)诊断标准：非小细胞肺癌诊断参考《临床诊疗指南·肿瘤分册》[6]；非小细胞肺癌分期参考国际抗癌联盟(UICC)相关标准[7]。(2)纳入标准：①符合上述NSCLC的诊断以及分期标准；②不能进行手术的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者；③无免疫治疗、放疗、化疗禁忌证者；④之前未进行免疫治疗、放疗、化疗等相关治疗者；⑤预计生存期不少于3个月。(3)排除标准：①合并有严重的心、肝、肾功能性障碍者；②合并其他部位肿瘤者；③精神障碍者；④合并有严重感染或者器质性病变者；⑤既往酒精或者药物依赖史者；⑥依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予奥沙利铂联合多西他赛化疗：奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2～6 h，3周为1个治疗周期；多西他赛75 mg/m2静脉滴注1 h，持续滴注3 d；滴注前服用醋酸地塞米松片3 mg，2次/d，整个化疗为4个周期。观察组患者在上述治疗的基础上予CT引导下125I粒子植入[8]，PQ2000螺旋CT由美国Picker提供，三维实体治疗计划系统(TPS)购自浙江横店原子高科医药有限公司，125I粒子购自天津金希统生物技术有限公司，粒子源为外径(0.80±0.02)mm，长度为(4.50±0.15)mm的圆柱体。手术前患者进行胸部增强5 mm薄层CT，对病灶最远距离进行测量，将检查的CT图像传入至TPS系统中，计划粒子植入，对计划靶体积进行勾画，制定需要的植入部位以及粒子数量，110～140 Gy为处方植入剂量，治疗过程中应尽量避免对食管、血管以及心脏等正常组织的损伤。之后根据患者的实际情况以及手术计划，选择合适的手术体位，CT扫描，确定穿刺方向以及位置，做好标记，并进行进针长度的测量；临床进行常规的术前消毒以及铺巾，局部逐层麻醉，穿刺进入到计划深度，将计划植入的粒子量植入；术后CT复查，观察患者植入粒子的分布范围以及位置，用胶布以及纱布对手术部位进行覆盖固定，常规止血，如有气胸等并发症发生应及时处理。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 肿瘤标志物检测： 治疗前后抽取患者清晨空腹肘静脉血5 ml，离心得到血清，冰箱-75℃条件下保存待测。采用全自动化学发光免疫分析仪测定血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原-125(CA-125)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)。

1.4.2 生活质量评分：采用“肺癌患者生存质量量表(FACT-L)”[9]对患者的生活质量进行评价，具体包括44个项目、4个领域，即功能状况、情感状况、社会状况、生理状况。每个项目包括非常、相当、有些、有一点、一点也不等5个等级，逆向条目5～1计分，正向条目1～5计分。总量表得分为各领域得分之和。评分越高生活质量越好。

1.4.3 记录不良反应[10]：(1)粒子迁移或移位，无需相应治疗； (2)胸腔膜或肺发热以及感染，及时采用对症和抗感染治疗； (3)血气胸及气胸，大量气胸采用闭式引流，中等量采用胸腔穿刺抽气，少量气胸可观察； (4)咯血，穿刺时尽量避开气管和血管，出现咯血应及时给予止血药物治疗。

1.5 疗效评价标准 参考WHO制定的关于肺癌的疗效评价标准[11]： (1) 完全缓解(CR)，病灶及淋巴结<10 mm，或者基本消失者；(2)部分缓解(PR)，基准为临界直径之和，目标直径之和减少不低于30%；(3)稳定(SD)，病灶增加半径在部分缓解和进展之间者；(4)进展(PD)，基准为目标病灶的最小直径之和，直径增加不低于20%。总缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床效果比较 观察组治疗缓解率为62.79%，明显高于对照组的18.60%，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.2 2组血清肿瘤标志物比较 与治疗前比较，2组治疗后血清NSE、CA-125、CEA以及CYFRA21-1水平均明显降低，且观察组降低更为显著(P<0.01)，见表3。

表2 2组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.3 2组临床症状改善情况比较 治疗后，观察组患者的气促、乏力、胸痛、发热、血痰以及咳嗽等症状均明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4 2组预后情况比较 观察组患者的功能状态、情感状态、社会状态、生理状态以及总体评价等预后评分均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表5。

2.5 2组不良反应比较 对照组患者不良反应发生率为67.44%，明显高于观察组的25.58%，差异有统计学意义(χ2=15.144，P<0.05)，见表6。

3 讨 论

由于非小细胞肺癌发病较为隐匿，一经发现多为癌症中晚期，此时已经错失了最佳的手术切除机会。研究显示非小细胞肺癌患者在接受最佳时机治疗后，其1年生存率不到40%，中位生存时间约在5个月左右[12]。应用表皮生长因子、血管内皮生长因子、血管抑制剂以及靶向治疗后效果欠佳。另外传统的外放射治疗也是目前临床上治疗恶性肿瘤的重要手段，但是由于受到靶组织以及正常组织耐受剂量等因素的限制，通常会引起一定程度的放射损伤，正常肺组织损伤和靶区剂量存在矛盾；三维适形放疗虽然很好地改善了靶区剂量问题，但是在正常组织耐受剂量以及肿瘤灭杀最大剂量平衡方面仍存在一定的缺陷[13]。而放射性粒子植入法可以在最小程度损伤正常组织的前提下，对肿瘤靶区进行高剂量的粒子输入，另外在CT定位的引导下，125I粒子植入组织治疗NSCLC具有创伤小、靶向精准度高的特点，用于组织内放疗还具有以下优势[14]：(1)植入的125I粒子，其释放的能量相对较低，不易对周边正常组织产生损伤。(2)持续性的125I粒子低剂量照射可以一定程度增加肿瘤细胞潜在死亡率，有效地对肿瘤细胞的自我修复进行抑制；氧合乏氧细胞，对肿瘤细胞近距离放疗的敏感性有效增加；使DNA复制停滞在G2期，抑制肿瘤细胞的增殖。(3)125I粒子具有距离反平方定律，有效辐射距离为1.7 cm，可以提高靶区根治剂量，并最大程度地对植入周边正常组织进行保护。(4)125I粒子半衰期较长，约为59 d，可通过持续性释放γ射线，从而起到肿瘤细胞杀灭效果。

表3 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

表4 2组患者临床改善情况比较 [例(%)]

表5 2组患者预后FACT-L评分比较分)

表6 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

调查显示，对于中晚期NSCLC患者化疗仍是一种重要的治疗方案，而化疗药物通常选用铂剂为首选药物[15]。奥沙利铂是第三代铂类药物，联合多西他赛对中晚期NSCLC治疗结果显示，可以明显改善患者预后生存质量，具有一定的治疗效果。这是由于CA199是肺癌患者所表达的糖类抗原；CYFRA21-1与肺癌临床分期存在正相关；NSE与肺癌患者肿块大小存在较为密切的关系；CEA是由肿瘤分泌，并与肺癌临床分期存在正相关[16]。本研究中对照组患者经过化疗后，上述指标均有一定程度改善，故具有一定的治疗效果。然而单纯的化疗药物一般均是通过对肿瘤细胞增殖过程中的关键酶进行抑制，进而阻碍细胞内DNA的正常转录翻译发挥疗效的，但是化疗会引发一系列的不良反应，同时长期的药物治疗，会促使肿瘤细胞对这种药物产生耐药性，影响长期治疗效果[17]。研究显示，S期细胞对放疗具有相对较强的抗性，而多数化疗药物是通过对S期肿瘤细胞产生作用，进而会一定程度增加肿瘤细胞对于放射线的敏感性，化疗和125I粒子植入放疗联合治疗NSCLC可以显著提高肿瘤局部控制率，增强治疗效果。

综上所述，CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗中晚期NSCLC，操作安全性高，可以显著降低血清肿瘤标志物水平，减少不良反应发生率，增强治疗效果，改善预后生活质量，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：无

作者贡献声明

帕哈尔丁·白克热：整理资料，分析资料、撰写论文；依马木买买提江·阿布拉：修改总指导，图片设计；黄伍奎：收集整理资料，整理参考文献；刘墨：收集资料，分析数据