双歧杆菌三联活菌胶囊联合标准三联治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的临床研究

周烨，李庭赞，张雪梅，朱传会

消化性溃疡是全球最常见的慢性胃肠道功能障碍性疾病之一，我国发病率高达10%～30%，严重者导致大出血、胃肠穿孔、腹膜炎、感染性休克甚至死亡[1]。目前临床首先推荐药物治疗，包括质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)或H2受体抑制剂、胃黏膜保护剂及抗幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)，此外还有中药、生长因子及靶向受体抑制剂等[2]。对于重度消化性溃疡、合并癌变或并发症时则采用手术治疗[3]。标准三联(即PPI+阿莫西林+克拉霉素方案)治疗消化性溃疡的根除率最高、使用方便、不良反应小[4]。但是，由于疗程不够、未能遵医嘱服药或者H.pylori耐药，导致消化性溃疡的治疗有效率逐渐下降，总体有效率仅为50%～80%[5]。在此基础上发展的含铋剂四联疗法、序贯疗法、伴同疗法、混合疗法以及高剂量疗法等均在临床中均有一定应用[6]。其中，联合益生菌根治H.pylori已成为该领域研究的热点。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)定义益生菌为一种活的微生物，在足够剂量时可对宿主的健康起有益作用。目前，临床中应用的益生菌有复方嗜酸乳杆菌片、双歧杆菌三联活菌胶囊以及活菌散、枯草杆菌二联活菌颗粒等[7]。基于此，本研究旨在探讨双歧杆菌三联活菌胶囊联合标准三联治疗H.pylori阳性消化性溃疡的疗效及对患者H.pylori根治率及血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)(Ⅰ、Ⅱ和Ⅰ/Ⅱ)、胃泌素-17(gastrin-17,G-17)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2018年3月南京医科大学附属明基医院收治的H.pylori阳性消化性溃疡患者96例，按入院先后顺序随机分为对照组和观察组，各48例。其中，对照组男29例，女19例，年龄42～68岁，平均(52.6±8.5)岁；胃溃炎30例，十二指肠溃疡18例；病程1～9年，平均(4.2±1.5)年；溃疡直径2～20 mm，平均(8.2±4.5)mm；7例患者合并高血压，4例患者合并糖尿病，2例患者合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)；6例患者有吸烟史，5例患者有饮酒史；观察组，男30例，女18例，年龄43～67岁，平均(53.3±8.2)岁；胃溃炎28例，十二指肠溃疡20例；病程1～11年，平均(4.4±1.8)年；溃疡直径1～19 mm，平均(7.8±4.7)mm；8例患者合并高血压，3例患者合并糖尿病，3例患者合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)；7例患者有吸烟史，4例患者有饮酒史。本次研究经我院医学伦理委员会审核批准，两组患者的基线资料具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄18～70岁；②经胃镜确诊消化性溃疡，病程≥1月，无溃疡相关并发症；③快速尿素酶试验及14C呼气试验证实H.pylori阳性；④纳入该研究前4周未服用PPI、阿莫西林、克拉霉素或其他抗生素，以及益生菌；⑤能根据不同分组完成研究，临床资料完善，取得知情同意权。排除标准：①既往消化道手术、放化疗史；②合并其他消化道疾病，如病毒性肝炎、肝硬化等；③严重心肺等脏器功能障碍；④同时参与其他研究。

1.3 治疗方法

对照组患者采用标准三联(即PPI+阿莫西林+克拉霉素)治疗，雷贝拉唑钠肠溶片(国药准字J20080041，卫材(中国)药业有限公司，10 mg/片)20 mg，bid；阿莫西林分散片(国药准字H20000493，山西通达药业有限公司，0.25 g/粒)1 g，bid；克拉霉素缓释片(国药准字H20031041，江苏恒瑞医药股份有限公司，0.5 g/粒)0.5 g，bid；3周为一个疗程。观察组联合双歧杆菌三联活菌胶囊(国药准字S10950032，上海信宜药厂有限公司)210 mg，bid；3周为一个疗程。停药后8周复查14C-尿素呼气试验和内镜检查，对治疗失败患者考虑用甲硝唑代替克拉霉素，或“四联疗法”即PPI+铋剂+两种抗生素，或基于药敏试验，选用两种敏感抗生素。继续治疗4周，再次进行效果评价。

1.4 观察指标和评价标准

①比较两组患者H.pylori根治率和胃镜下临床有效率，H.pylori检测采用胃镜下快速尿素酶试验和血清H.pylori抗体，以两者均阳性为H.pylori感染阳性标准。临床疗效[8]分为治愈、显效、无效，治愈为临床症状和体征消失，胃镜检查溃疡消失或瘢痕形成；显效为临床症状和体征明显改善，溃疡面积缩小≥50%，病灶部位炎性反应明显减轻；否则为无效。②血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、Ⅱ、 Ⅰ/Ⅱ和胃泌素17(G-17)水平：采集清晨空腹外周静脉血8 mL于抗凝管中，2 500 r/min离心15 min，取上层血清-80 ℃保存集中待检；采用ELISA法检测血清PG和G-17水平，试剂购自美国Sigma公司，检测仪器为德国BAYERADVIO2400全自动生化分析仪，严格按照操作步骤进行，分别测量3次取平均值。③药物不良反应，主要有恶心、呕吐、失眠、头疼、腹胀、皮疹、便秘、腹泻等。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组H.pylori根除率和临床有效率比较

观察组H.pylori根除率和临床有效率分别为85.4%、89.6%，显著高于对照组的66.7%、70.8%，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 两组血清PG和G-17水平比较

治疗后，两组患者血清PG Ⅰ和Ⅰ/Ⅱ水平较治疗前均升高，血清PG Ⅱ和G-17水平较治疗前均降低，且观察组上述指标较对照组改善更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组H.pylori根除率和临床有效率比较[n(%)]

2.3 两组不良反应发生情况比较

观察组药物不良反应发生率为10.4%，显著低于对照组的27.1%，差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应均经对症处理，病情缓解，不影响药物继续治疗，无中断或更改药物。见表3。

表2 两组血清PG和G-17水平比较

注：#对照组与观察组组内治疗后与同组治疗前比较，P<0.05；*观察组治疗后与对照组比较，P<0.05。

表3 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

注：*与观察组比较，2=4.376,P=0.036

3 讨论

我国益生菌的临床研究、产品开发已经取得了较好成绩，但研究规模、方法设计以及质量评价等方面还有待提高[9]。通过本研究得出：观察组H.pylori根除率和临床有效率显著高于对照组，差异有统计学意义。H.pylori感染是消化性溃疡发生和发展的重要因素，根治H.pylori对缓解临床症状，阻断疾病进程具有重要意义。H.pylori感染也是促使胃溃疡癌变的重要原因，其中胃窦部溃疡演变为胃癌的风险约为正常人的18倍，胃窦和胃体部同时发生溃疡进展为胃癌的风险则为正常人的90倍[10]。据统计[11]，推荐用于根除H.pylori的6种抗菌药物中甲硝唑耐药率高达60%，克拉霉素25%，左氧氟沙星38%，耐药率严重影响了H.pylori根除率。国内外多数研究表明[12]，在传统三联疗法的基础上加用益生菌不仅可以提高H.pylori根除率，还可以降低腹泻、便秘等药物不良反应。益生菌的作用机制涉及：抑制H.pylori生长，可与肠道上皮细胞结合竞争病原体附着位点或消耗营养物质[13]；改善肠道屏障功能[14]；调节免疫系统，增加保护性细胞因子白细胞介素-10(interleukin-10,IL-I0)等表达，同时抑制炎性因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等表达[15]；调节疼痛感觉，诱导肠道上皮细胞阿片受体表达[16]。目前，益生菌在感染性腹泻、新生儿坏死性小肠结肠炎、炎性肠病、癌症、过敏反应、细菌性阴道病等方面均有重要应用[17]。如何进一步规范益生菌的适应证、益生菌种类的选择、应用时机和疗程等仍是研究的重要课题。

蒋卫民等[18]研究指出，血清PGⅠ、Ⅱ和Ⅰ/Ⅱ水平诊断慢性胃病有较高的敏感性，表达水平往往与疾病严重程度有较好的一致性。李学玲等[19]研究发现，消化性溃疡患者血清G-17水平显著高于非溃疡患者，可作为消化性溃疡筛查的重要血清学指标。PG是具有消化功能的蛋白酶，PGI主要由胃底腺细胞分泌，PGⅡ由贲门部、幽门部腺体以及十二指肠上段细胞分泌。胃黏膜是PG的主要来源，消化性溃疡由于胃体萎缩和腺体减少，伴肠上皮化生，导致分PGⅠ分泌明显减少，而PGⅡ的分泌细胞分布较广而降低不明显[20]。Ali Ibrahim[21]研究证实，G-17主要发挥刺激胃酸和PG分泌，促进黏膜生长，调节胃肠功能等作用。胃体细胞萎缩导致G细胞分泌胃酸功能显著降低，而胃窦部G细胞因胃酸的抑制明显下降，导致血清G-17水平逐渐升高[22]。当黏膜萎缩累及全胃，即多灶萎缩性胃炎或全胃炎时，G-17水平略高于胃窦萎缩，但仍低于胃体萎缩[23]。本研究结果显示观察组H.pylori根除率和临床有效率显著高于对照组，观察组血清PGⅠ和Ⅰ/Ⅱ升高，PGⅡ和G-17水平降低，这主要由于双歧杆菌三联活菌胶囊可抑制H.pylori在胃黏膜的定植和生长，减少胃酸分泌，改善胃黏膜的炎症程度，进而达到保护胃黏膜的作用。此外双歧杆菌三联活菌胶囊可改善肠道微环境，提高患者的免疫功能。本研究结果显示观察组药物不良反应发生率明显降低，提示，联合应用双歧杆菌三联活菌胶囊可减轻PPI +阿莫西林+克拉霉素等药物的副作用，同时双歧杆菌三联活菌胶囊可抑制胃肠道细菌的繁殖，减少胃肠道毒素的产生和吸收，刺激胃肠道蠕动。此外，观察组药物不良反应发生率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。考虑与双歧杆菌三联活菌胶囊改善肠道菌群失调，提高H.pylori根除率，缩短病程和治疗疗程等有关。

综上所述，联合应用双歧杆菌三联活菌胶囊和标准三联治疗H.pylori阳性消化性溃疡患者可提高H.pylori根除率和临床效果，调节患者血清PG和G-17水平，降低药物不良反应，值得临床推广应用。本研究样本量较小，同时并未对所有患者进行长期跟踪随访，故本研究结果仍需大样本、高质量的随机对照研究证实。