2 型糖尿病合并高血压对脑结构联合损伤效应的VBM 研究

张东升，严雪娇，张小玲，折 霞，汤 敏，高 洁

（陕西省人民医院MRI 室，陕西 西安 710068）

2 型糖尿病 （Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是目前最为常见的慢性疾病之一， 先前的研究已经证实T2DM 不仅会引起脑结构及神经元自发活动异常[1]，而且会导致执行功能、注意力、视觉空间处理等多种认知功能损伤[2-3]。约75% T2DM 患者合并有高血压[4]，高血压会引起脑萎缩[5]及广泛的脑灌注异常[6]，同样会导致记忆力、注意力、神经反应速度等认知功能下降[7-8]。 T2DM 及高血压均是轻度认知功能障碍的高危因素之一， 相对于单纯T2DM 患者，T2DM 合并高血压是否会加剧患者脑结构的损伤及认知功能下降，目前相关研究较少。基于体素的形态学分析（Voxel-based morphometry，VBM）方法以体素为基础，通过自动、全面的提取图像中的脑组织成分（灰质、白质、脑脊液）进行客观对比分析，从而描绘局部脑组织形态结构的差异[9]，已被广泛应用于多种神经精神疾病的脑结构形态学分析中。因此，本研究拟采用VBM 方法， 探讨T2DM 合并高血压对患者脑结构及认知功能损伤的联合效应。

1 材料与方法

1.1 一般材料

收集陕西省人民医院内分泌科T2DM 患者39例，患者纳入须符合1999 年世界卫生组织T2DM 的诊断标准，包括：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②口服糖耐量试验 2 h 餐后血糖≥11.1 mmol/L； ③有三多一少症状，且随机血糖≥11.1 mmol/L，若无高血糖的症状，标准中的①、②项应进行复查，两次达到标准即可诊断；年龄40～70 岁；无精神药物滥用或依赖史；无其它神经及精神病史， 既往无神经系统外伤手术史；均为右利手。 排除标准：有听力、语言交流困难、幽闭恐惧症等无法配合MRI 检查者；合并其他内分泌疾患者，如甲亢、甲旁亢、肢端肥大症等；合并影响认知功能的其它精神及神经疾病或有中枢神经系统障碍的体征（失语、偏瘫等）；被试常规MR 扫描异常，包括脑血管意外（脑出血或脑梗死）、肿瘤、外伤、感染、先天性脑发育异常等。根据血压将被试分为两组，T2DM 合并高血压组 （T2DM+高血压） 及单纯T2DM 组，高血压诊断标准要求被试收缩压≥140mmHg或（和）舒张压≥90 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），或患者既往有明确高血压病史，现服用降压药物，即使血压正常也可诊断。 T2DM+高血压组17 例 （男13例，女 4 例），年龄 45～64 岁，其中 4 例服用降压药物后血压已控制在正常范围，其余13 例仍处于高血压状态。 选择与之匹配的单纯T2DM 组17 例（男14例，女 3 例），年龄 44～63 岁，最终纳入被试 34 例。两组被试在性别， 年龄、 受教育程度、 体质量指数（BMI）、糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及病程等资料方面均无统计学差异（表1）。 本研究通过陕西省人民医院伦理委员会批准， 所有被试在检查前均被详细告知试验内容及方法并签署知情同意书。

表1 T2DM+高血压组和T2DM 组间MMSE、MoCA、TMT-A 测试结果

1.2 神经心理学测试

被试在接受MRI 扫描前需完成简易智力状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）及连线测试 A（TMT-A）。 MMSE 及 MoCA 用于评价被试的一般认知功能，TMT-A 用以评价被试神经反应速度及注意力。 心理测试由经过心理学测试培训的本科室护士完成。

1.3 数据采集及分析

采用 3.0T Philips Ingenia 磁共振扫描仪， 使用16 通道相控阵头线圈。采集3D-T1WI 以及常规临床MRI 影像诊断所需图像，扫描全程＜20 min。 扫描时嘱研究对象闭目仰卧、保持全身平稳不动、保持清醒但尽量不要进行任何思考。用棉垫帮助固定头部，以耳塞帮助降低噪音。 3D-T1WI 序列扫描时选用正中矢状位前后联合的连线作为扫描定位线， 采用三维快速扰相梯度回波T1加权序列（3D-FSPGR T1WI），主要扫描参数为：TR=10 ms，TE=4.6 ms，TI=400 ms，层厚=1 mm， 间隔=0 mm，FOV=180 mm×180 mm，矩阵=256×256， 采集次数 （NEX）=1。 数据处理采用Matlab 2014b 基础上运行 SPM 12 及 DPABI 中的VBM 工具箱，数据处理流程如下，原始DICOM 图像转换为NIFTI 图像，行组织分割，得到全脑脑脊液、白质和灰质图像； 采用半高全宽（FWHM）为8 mm×8 mm×8 mm 的高斯平滑核对分割后的图像进行平滑，接着对脑组织成分图像进行建模，得到可用于统计分析的图像。随后对两组被试行两样本t 检验，组间比较结果采用 GRF 校正，单个体素 P＜0.005，校正后P＜0.05， 提取组间有显著性差异脑区灰质体积值， 分别与两组 MMSE、MoCA 及 TMT-A 评分进行Pearson 相关分析。对一般人口学资料数据符合正态分布的采用两样本t 检查， 不符合正态分布的数据采用 Wilcoxon 秩和检验，采用 SPSS 17.0 统计软件，检验标准 α=0.05。

2 结果

2.1 人口学资料及神经心理学测试结果

MMSE、MoCA、TMT-A 测试结果两组间差异均无统计学意义（表1）。

2.2 VBM 结果

组间比较结果显示， 相对于单纯T2DM 患者，T2DM+高血压组患者右侧颞极区（颞上回、颞中回）及梭状回（BA38、20）灰质体积减少，体素值=1 769，最大差异点 MNI 坐标（39，25，-39，图 1）。

2.3 相关分析结果

T2DM+高血压组右侧颞极区灰质体积与TMTA 评分负相关（P=0.004，R=-0.657，图 2）。

3 讨论

图1 相对于单纯T2DM 组，T2DM+高血压组灰质体积减少脑区位于右侧颞极区（颞上回、颞中回）及梭状回，单个体素P＜0.005（GRF 矫正，P＜0.05）。Figure 1. Compared with the T2DM group, the gray matter volumes in T2DM+HTN group were significantly decreased in right temporal pole(superior temporal gyrus, middle temporal gyrus) and fusiform gyrus(P＜0.005 for single voxel, GRF corrected, P＜0.05).

图2 T2DM+高血压组右侧颞极区灰质体积与TMT-A 评分负相关。Figure 2. The gray matter volume in the right temporal pole was negatively correlated with TMT-A score in the T2DM+HTN group.

本研究发现相对于单纯T2DM 患者，T2DM+高血压患者右侧颞极区（颞上回、颞中回）、梭状回灰质体积减少，并且与TMT-A 评分负相关，提示T2DM合并高血压对患者脑结构、 注意力及神经反应速度均存在联合损伤效应。

先前有学者采用大样本量Meta 分析研究[10]证实，T2DM 会导致双侧颞上回、颞中回、额上回内侧、岛叶及楔前叶等多个脑区灰质体积减少， 而且右侧颞中回灰质体积与病程负相关。 高血压相关脑结构研究证实血压与全脑体积呈负相关[5]，近期有学者通过队列研究[11]表明，相对于健康被试及血压控制较好的患者， 未控制的高血压患者双侧颞-顶叶区域灰质体积下降并且白质高信号增多， 提示有效控制血压可能缓解灰质萎缩。可见，无论是单纯T2DM 还是高血压，均会导致脑灰质体积减少，而颞叶正是其易损脑区之一。

T2DM 合并高血压对脑结构的联合损伤效应有其生理病理学基础。 T2DM 以胰岛素抵抗及血糖异常为特征， 胰岛素和胰岛素降解酶作用下降可造成β 淀粉样蛋白聚集，破坏神经元传导系统，造成神经元损伤，促进认知功能障碍和神经退行性变化，进而导致灰质体积减少[12]。 高血压常会引起个体外周及中枢促炎因子（IL-6、TNF-α 等）增高[13-14]，促炎因子通过细胞应激激酶导致外周胰岛素抵抗并且同时抑制胰岛素受体底物[15]，进一步加剧患者胰岛素抵抗，进而加重脑结构的异常。 我们的研究结果证实右侧颞极区（颞上回、颞中回）、梭状回是T2DM 合并高血压的联合损伤脑区，从影像学方面证实了这种理论。

颞中回是DMN 网络中的组成部分， 参与多种认知功能[16]。先前的研究显示，相对于没有轻度认知障碍（MCI）的 T2DM 患者，患有 MCI 的 T2DM 患者颞中回明显萎缩[17]。 阿尔茨海默病相关研究也证实颞中回萎缩是预测痴呆良好的生物学标志物。因此，颞中回灰质体积减少可能与认知损伤相关， 并且其损伤情况可能会导致患者从认知功能正常加速向MCI 发展， 甚至进展为痴呆。 我们的研究显示，T2DM+高血压患者颞中回灰质体积较单纯T2DM患者降低，提示T2DM+高血压患者更易出现认知功能受损并可能增加MCI 的发病率。

虽然已经证实T2DM 及高血压均会造成认知功能损伤，但在T2DM+高血压患者中，这种损伤源于糖代谢或（和）脑血流异常仍然存在争议。 本研究结果显示单纯T2DM 组与T2DM+高血压组两个量表评分组间并无统计学差异， 但T2DM+高血压组TMT-A 用时相对更长， 提示T2DM+高血压患者注意力及神经反应速度较差。颞中回与注意力、工作记忆等认知功能有关[16]；梭状回是视觉网络的组成部分，常参与注意力相关认知过程[18]。 TMT-A 主要反应患者神经反应速度及注意力。 我们的相关结果提示T2DM+高血压患者颞极区灰质体积与TMT-A 负相关， 而单纯T2DM 组与所有行为学量表均无相关性，进一步证实者颞极区灰质体积减少及相关认知功能损伤可能是T2DM 合并高血压的联合效应所致。

本研究不可避免存在一定的局限性。首先，本研究没有控制T2DM 患者并发症情况， 不同的并发症可能对结果产生一定的偏倚。 其次，T2DM+高血压组部分患者服用药物后血压已控制到正常范围，但先前有研究证实[19]， 服用降压药物控制血压并不能让患者认知功能出现逆转，因此，我们所纳入的被试仍然能够反映这种联合损伤效应。第三，作为横断面研究， 我们只能推测T2DM 合并高血压对脑损伤存在联合效应， 后期还需进一步行纵向研究以证实我们的假设。

总之， 我们的研究提示T2DM 合并高血压对患者脑结构及认知功能损伤存在联合效应， 受损脑区主要位于颞极区（颞上回、颞中回）、梭状回，合并高血压的 T2DM 患者发生 MCI 概率可能更高。 对T2DM+高血压患者的临床治疗过程中，在有效调控T2DM 的情况下合理控制患者血压， 可能有助于减低患者脑结构损伤及认知功能下降。