右室功能对心房颤动消融术后复发的预测价值

刘颖娴，陈 未，王佳丽，高 鹏，程中伟，方 全，方理刚

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科，北京 100730）

右心功能不全与心房颤动 （Atrial fibrillation，AF）在心衰患者中常合并存在。 射血分数正常的心衰且合并右心功能不全的患者中AF 比例达到66%， 而射血分数正常的心衰且右心功能正常者中AF 比例仅31%，2 组之间存在显著差异[1]，提示AF与右心功能关系密切。 右室的复杂形态使量化评估右室功能充满挑战。 临床判断右心功能的金标准为心脏磁共振显像，但检查费时且价格昂贵，实践中超声心动图是评估右室最主要的方法。 2009 年ASE成人右心超声心动图诊断指南[2]推荐采用普通M 超、二维超声、组织多普勒显像对右心功能进行评价，常用指标包括右室射血分数（RVEF）、三尖瓣环收缩期纵向位移（TAPSE）、右室面积变化分数（FAC）、侧壁三尖瓣环收缩期峰速度（S’）等。 应变为心肌形变的变化百分数。判断心肌收缩功能不依赖负荷，能更准确客观地评价局部心肌运动， 左室长轴整体峰应变（LV-PLSS-T）和右室长轴整体峰应变（RV-PLSS-T，即右室心肌中层峰应变） 还可评估左右心室整体收缩功能[2]。 本研究通过超声心动图测量AF 患者各项右心参数， 旨在通过比较伴或不伴右心衰的AF 患者预后及终点事件发生情况， 来探讨AF 患者右心结构及功能评估的临床价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象

AF 患者入组及基线评估： 序贯收集2013 年1月—2015 年1 月北京协和医院心内科经心电图或动态心电图诊断为AF，拟行射频消融手术治疗的住院患者55 例。入选标准：左心收缩功能正常（左室射血分数≥45%）、无明显器质性心脏病、阵发或持续或永久性AF（其中阵发性AF 患者病程记载中至少2 次AF 发作）。签署知情同意书，记录患者临床资料及治疗方案。

排除标准： 临床资料不完整或合并其他心脏疾病（各种原因引起的左心收缩功能下降、冠脉造影证实的冠心病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、慢性阻塞性肺病、 严重影响右心血流动力学的先天性心脏病、原发性肺动脉高压、心脏瓣膜病、弥漫性肺实质疾病及各种结缔组织疾病等、心包炎）。

1.2 研究方法

1.2.1 试验设计

前瞻性的队列研究，试验组：伴右心功能不全的AF 患者；对照组：不伴右心功能不全的AF 患者。 右心收缩功能不全参考2009 年ASE 右心超声心动图指南[1]，定义为：TAPSE＜16 mm， S’＜10 cm/s，FAC＜35%，RVEF＜44%。 参考国际上荟萃分析结果，LVPLSS-T 以19%为界值；鉴于右室应变正常范围在指南中尚无推荐，根据文献及我科前期经验将17%定为界值。 观察终点：终点事件发生情况；治疗前后心脏超声结构及功能参数变化。

1.2.2 超声心动图检查及右心功能评估

分别由两位我院从事超声心动图工作超过5 年的主治医师级别以上医师独立完成。 使用配备1.7～3.4 MHz 探头、 有数码存储功能的超声心动仪（GE vivid E7 及 vivid E9）； 采集并储存 10 个心动周期的二维灰阶心尖四腔动态图像， 要求帧频＞60 帧/s。右心功能参数包括 RVEF、TAPSE、FAC、S’。 若超声心动图检查时显示为窦律， 则以上右心参数测量5次取平均值，若为AF 律，则测量10 次取平均值。 启用Echo-Pac 分析软件， 于标准心尖四腔心切面，剔除＜500 ms 的心动周期后， 在收缩末期由人工描绘左右心室心内膜， 系统将自动生成感兴趣的心肌范围，再由人工调整该范围的宽度和长度，确保整个感兴趣区内缘与内膜边界相一致， 宽度包含尽可能多心肌组织，但不超越心外膜，感兴趣区中心线移动与心肌运动相一致， 必要时反复调整以尽可能达到最佳追踪效果，保证系统追踪的范围与实际完全一致。得到左右室各节段心肌应变曲线，记录整体应变（图1）。

图1 右室纵向峰应变举例：男，54 岁，持续房颤6 年。图1a：右室整体应变（白色虚线）显著下降（纵向峰应变为-7.8%）。 图1b：右室分层应变（白色虚线）明显下降（纵向峰应变从左至右： 内膜、中层、外膜分别为-9.1%、-7.8%、-7.2%）。Figure 1. Example for right ventricular longitutinal peak starin. A male of 54 years old, suffered from persistent AF for 6 years. Figure 1a: The right ventricular global longitudinal strain(white dotted line) impaired obviously (the peak strain was -7.8%). Figure 1b: The stratified right ventricular longitudinal peak strains (white dotted lines) decreased respectively (from left to right: endomyocardium -9.1%, middle layer -7.8% and epimyocardium -7.2%).

1.2.3 AF 患者右心功能与预后

入选患者出院后3 月、6 月随访，此后每6 月规律随访，记录治疗方案及各种终点事件，比较伴或不伴右心衰的AF 患者预后。 主要终点：AF 早期复发（射频消融术后3 月内，动态心电图或心电遥测装置记录到的房性快速心律失常，包括AF、房扑、房速，持续时间＞30 s）；次要终点：AF 复发（包括消融后早期复发及晚期复发）、心血管事件（心衰、快速心律失常、植入起搏器、阿斯综合征等）再入院、心律失常相关症状（心悸、乏力、先兆晕厥及晕厥）；超声心功能参数变化。

1.3 统计学方法

连续变量比较前对各组数据进行正态性检验，符合正态分布者计量资料用mean±SD 表示，两组间数据比较用独立样本T 检验。 不符合正态分布的连续变量使用 mean±SE 表示， 两组数据比较进行Mann-Whitney U 检验。 计数资料以构成比表示，两组间的比较采用χ2检验。 对于双变量正态分布资料，使用Pearson 相关系数分析其相关性。 使用Logistic 回归分析来评估各种右心功能参数及左室应变对主要及次要终点的预测价值。 使用Kaplan-Meier 分析比较不同右室应变下AF 患者消融术后无事件生存时间。 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据统计。 采用双侧检验，以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选AF 患者预后分析

共计 55 例 AF 患者接受中位数为 40 月（3～200月） 的随访， 其中射频消融术后3 月内早期复发者17 例 （30.9%），共计复发者 30 例（54.5%，包括早期复发及晚期复发）；随访过程中出现心律失常相关症状者 42 例 （76.4%）， 心血管事件再住院者 16 例（29.1%），随访过程中未出现心血管死亡、全因死亡及卒中事件。

以是否发生主要终点事件进行分组，AF 射频术后早期复发者右心收缩功能参数TAPSE、右室长轴峰应变（心内膜、心外膜及心肌中层）均低于早期未复发者， 而两组患者 FAC、S’、RVEF 无明显差异（表 1）。

表1 射频消融术后早期复发与未复发的AF 患者超声心动图参数对比（n=55）

2.2 右室功能不全的AF 患者终点事件发生率

以S’＜10 cm/s 定义右室收缩功能下降，则右室收缩功能下降组AF 早期复发率显著高于右室收缩功能 正常组 （57.1% vs. 22.0%，P=0.017）， 而以TAPSE＜16 mm、FAC＜35%、RVEF＜44%定义右室收缩功能下降， 则右室功能正常与下降组主要终点事件发生率无明显区别。应变分析中，以RV-PLSS-T＜17%定义右室收缩功能下降， 则右室整体应变下降组AF 早期复发率显著高于右室应变正常组 （RVPLSS-T：56.5% vs. 12.5%，P=0.001）。 虽然入组 AF患者左室射血分数均无明显异常 （＞45%）， 但若以LV-PLSS-T＜19%定义左室收缩功能不全，相当比例AF 患者已出现左室收缩功能下降 （36/55，65.5%），且左心功能下降组患者AF 早期复发率明显高于左心功能正常组（41.7% vs. 10.5%，P=0.030）（表 2）。

表2 不同心室收缩功能的AF 患者早期复发率比较（n=55）

二元回归分析中，AF 病程长短与早期复发呈正相关（OR=1.039，P＜0.001）；各项传统右心功能参数中仅 TAPSE 与早期复发呈负相关 （OR=0.852，P=0.049）；值得注意的是，右室整体应变与早期复发呈负相关（OR 为0.813，P=0.010）。 多元回归方程中，在校正了左房大小、AF 持续等影响因素后，TAPSE 对AF 消融术后早期复发不再有预测价值， 而仅剩AF病程及右室应变为早期复发的独立危险因素（表3）。

次要终点事件方面， 无论 TAPSE、RVEF、S’、FAC 是否下降，随访过程中患者AF 复发率、心血管事件再入院率、 以及心律失常相关症状发生率无明显区别。应变分析中， RV-PLSS-T 下降组的心血管事件发生率显著高于 RV-PLSS-T 正常组（43.5%vs. 18.8%，P＜0.05）， 两组间其他终点事件发生率无明显区别（表4，5）。

表3 心功能参数对AF 消融术后早期复发预测价值的回归分析（n=55）

表4 伴或不伴右室长轴收缩功能减低的AF 患者次要终点事件发生率

表5 伴或不伴心室长轴应变下降的AF 患者次要终点事件发生率

若以是否发生复合终点事件 （包括主要终点及次要终点事件）进行Kaplan-Meier 分析，进一步探讨AF 患者射频术后无事件存活率，结果显示：以基线右室整体应变是否正常分组， 两组AF 患者无事件生存率有明显差异 （Log-rank χ2=4.9，P=0.026）（图 1）。

3 讨论

3.1 AF 与右心衰

图2 AF 患者右室整体应变不同时射频消融术后终点事件发生率的Kaplan-Meier 分析。Figure 2. Kaplan-Meier analysis of patients with AF on adverse events after ablation surgery. The event-free survival was significant lower in the patients with decreased right ventricular global longitudinal strains than the patients with normal right ventricular global longitudinal strains(Log Rank χ2=4.9, P<0.05).

AF 和右心功能不全关系密切。 ACAP-HF 研究[3]入选了900 例慢性失代偿左心衰患者， 结果显示出现右心衰会增加AF 的发生风险， 各项危险因素中右室功能下降是AF 发作最强的预测因子。 2/3 的AF 发生于右心衰患者中。 更重要的是，合并右室功能不全者心血管再入院率及死亡率均显著高于对照组。 最后，该研究还证实右室功能恶化伴发AF 的患者在所有入选心衰患者中预后最差。 慢性心衰患者中AF 发生率可达到50%，慢性心衰和AF 常合并存在，这主要是基于类似的起病原因，以及两者可以相互诱发促进。因此，临床实践中两者应该同时考虑并同时治疗[4]。

从机制上来说， 右室较左室压力更低且较左室更依赖于后负荷，而前负荷对双侧心室作用相当。除了前负荷， 后负荷及心肌收缩力， 右室功能还受心律、右室充盈时间、右室收缩同步性及左右心室相互依赖等因素影响。 维持窦律及房室同步对维持右室功能尤其是在慢性右心衰中尤为关键[2，5]。 有学者发现干预心动周期、 延迟右室充盈时间使得舒张末容积增加可有效增加RVEF[6]，而持续AF 患者右室功能参数FAC 是依赖于之前的RR 间期及平均心率的[7]。 结合既往研究，我们认为AF 患者出现右室功能下降并不少见， 其首要原因可能与快速房性心律失常引起的心肌受损有关。

其次，AF 是严重三尖瓣反流的重要原因之一。Girard 等[8]、Marui 等[9]和 Jonathan 等[10]先后分别报道5 例左心收缩功能正常的慢性AF 患者，均未合并肺动脉高压，却存在严重的孤立性三尖瓣反流、三尖瓣环扩张及反复发作的右心衰。 5 例患者经过三尖瓣修补术后心衰症状均得以缓解。 由于没有其他可追溯病因，推测慢性AF 导致的右房扩大、右室压力超负荷、右心重塑、继发性三尖瓣环扩张，可能是上述患者重度三尖瓣反流、 反复右心衰最佳药物治疗仍效果欠佳的原因。

不仅如此， 研究发现维持较好的双房功能对右室影响要大于左室[6]；右房大小及功能与AF 的相关性明确，双房增大并重塑者更易发生AF；通过超声心动图随访发现， 右房面积对于非瓣膜病AF 消融后维持窦律有显著预测价值[11]。慢性AF 患者右房面积增加常见，由此导致的右房右室收缩不同步，也是影响右室收缩功能的重要因素[12]。最后，除了收缩性左心衰之外， 在心律失常患者中左室舒张功能常受损，而这也能导致右室功能恶化[13]。 综上，AF 患者存在右心功能不全的病理生理基础。

3.2 AF 患者右室收缩功能参数的变化

目前关于AF 患者右心功能的评价的研究较少，AF 患者中右室长轴功能参数包括TAPSE、S’、二维应变改变的临床意义尚不明确， 这些参数数值降低是否提示显著的右室功能不全还是与亚临床右室功能不全相关还不清楚。 在一项小规模临床试验中，Ollivier 等发现S’不仅AF 患者中较对照组显著下降（10 cm/s vs. 14 cm/s，P<0.01），且射频消融术后 3 月 S’（12 cm/s）及术后 1 年 S’（13 cm/s）均较术前显著改善[14]。 Alam 等的研究则显示，以 TAPSE 为指标，AF 患者（n=18）的右心功能显著低于健康对照者（n=19）（13 mm vs. 25 mm，P<0.001），且在 AF 转复为窦律后2 h 复查超声心动图，TAPSE 较转复前已明显好转（17 mm vs. 13 mm，P<0.001）[15]。 作者认为AF 转复后右心功能不全的迅速好转可能与纠正快速心率、 右房功能的恢复及右室长轴收缩功能的改善有关[14]。

我们的研究进一步发现， 即使剔除左室收缩性心衰患者，在无明确器质性心脏病的AF 患者中，AF持续时间越长，患者发生终点事件风险越高，射频消融术后早期复发可能性越大。AF 伴右室长轴收缩功能下降（S’<10 cm/s）的患者较右室长轴收缩功能正常患者（S’≥10 cm/s）消融术后AF 早期复发率显著升高（57.1% vs. 22.0%，P=0.017）。

3.3 右室应变对预后的预测价值

目前有限的一些研究提示右室长轴应变对临床终点有一定预测价值。 Fukuda 比较了45 例肺动脉高压患者及22 例健康对照者的右室应变，结果发现右室游离壁收缩期峰应变不仅与心脏磁共振显像测得的RVEF 显著相关， 还是许多右室血流动力学参数异常的独立预测因子，包括平均肺动脉压、肺血管阻力等。 且右室游离壁长轴应变的改善程度还与药物治疗后的6 min 步行距离显著相关[16]。 先心病患者开胸手术后， 由于心脏几何结构的改变常出现右室功能的下降。 有学者对二尖瓣修复术前后右室功能参数变化进行了比较（n=42），发现右室径向应变无明显变化，而右室长轴应变则较术前显著下降[17]。大量临床研究已经证实右室收缩功能对急慢性心衰患者发生心血管事件有很强的预测价值[18-21]。 一项前瞻性研究在准备行心脏移植的98 例充血性心衰患者中， 通过超声心动图测量了右室长轴整体应变及右室游离壁平均应变。平均随访1.5 年，结果显示两者均为复合终点事件（包括急性心衰再入院、心血管死亡、心脏移植、使用主动脉球囊反搏及植入心室辅助装置）的独立预测因素。且右室游离壁长轴平均应变对心血管事件的预测价值大于右室整体峰应变（AUC 分别为 0.87 及 0.67）；生存曲线分析中等待心脏移植的慢性心衰患者当右室游离壁纵向应变小于15%时预后更差[22]。另一项对于心衰患者的研究[23]也发现在各项右室收缩功能参数中， 右室长轴应变是慢性收缩性心衰患者发生复合终点的有力预测因子，以-21%为界能较好地区分1 年随访期内是否发生一级终点事件，类似的界值在心梗患者中为-22.1%[24]，而在 ARVC 患者中为-18.2%[25]。

我们的研究结果则显示，以-17%为界值，右室整体应变下降的AF 患者射频消融术后早期复发率更高， 且校正了左房大小、AF 持续、AF 病程等混杂因素后，右室应变仍为早期复发的独立危险因素。右室整体应变绝对值与AF 复发、心血管再入院、消融术后再发心律失常相关症状等次要终点事件均呈显著负相关。进一步生存分析中，右室整体长轴应变下降的AF 患者无事件生存期更短。而消融术前AF 患者的FAC、S’及RVEF 等传统右心功能指标对早期复发、AF 复发、 心血管事件再入院以及心律失常相关症状无明确预测价值。结合既往研究，我们提出以右室长轴峰应变作为评价AF 患者右心长轴收缩功能的指标， 对于预测AF 射频消融术后早期复发及其他终点事件有临床意义， 值得进一步开展大样本量研究。

本研究率先应用组织多普勒超声、 二维斑点追踪超声心动图对AF 患者右心功能的变化进行评估。 证实右室长轴二维应变在评价消融术疗效及手术对右室功能影响方面较其他右心参数更为敏感，且与临床终点事件相关性更好。 同时我们首次发现射频消融术前的右室长轴收缩功能参数TAPSE、右室应变对于预测AF 复发有一定价值。 然而，本研究未设立健康对照组及AF 心率控制组， 所纳入的均为接受射频消融治疗的AF 患者， 下一步应开展较大样本量的对照研究， 来探讨AF 不同治疗方案对中长期右心功能及预后的影响。 此外， 本研究入选AF 患者终点事件发生率相对较高 （AF 早期复发29.1%， 整体复发 50.9%， 心律 失常相 关症状67.3%），分析可能原因：首先，应变并未在临床常规开展，且对采集的超声心动图影像质量要求较高，导致入选AF 患者样本量较小， 本研究可能存在选择偏倚， 下一步开展较大样本量的临床试验有助于纠正误差。其次，部分早期复发的AF 患者经过术后1～3 月的胺碘酮等复律药物维持治疗， 以及消融术后局部心肌水肿炎症的消退，3 月后不再复发，但本研究定义的AF 复发则包括了术后各时期的发作的快速房性心律失常，导致整体复发率偏高。下一步扩大样本量后根据AF 复发时间进行亚组分析有助于得到更加客观的AF 复发率数据。

①AF 消融术后早期复发患者术前的右室长轴收缩功能指标TAPSE 低于未早期复发者；TAPSE 与AF 消融术后早期复发有较强的相关性。 包括右室S’、 右室长轴峰应变及左室长轴峰应变等心室纵向收缩功能参数下降的AF 患者消融术后更易出现早期复发。②右室长轴应变对AF 消融术后早期复发、AF 复发、心血管事件再入院及再发心律失常相关症状有一定预测价值。