鼻咽部甲状腺样低级别乳头状腺癌3例临床病理分析

郑时玉，张士岭，李海莉，陈海仁

（宁波市临床病理诊断中心，浙江 宁波 315000）

鼻咽部甲状腺样低级别乳头状腺癌 （Thyroidlike low grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma，TL-LGNPPA）是一种十分罕见的鼻咽部腺癌。2005年，Carrizo和Luna首次报道并命名[1]。现结合相关文献对本院2012年3月-2016年12月收集的3例TL-LGNPPA进行分析并探讨该肿瘤的临床病理学特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料 3例均为男性，年龄分别为19、34及38岁，分别以咽部异物感、反复鼻塞和鼻出血入院就诊。CT示鼻咽顶部及侧壁占位性病变；鼻内镜发现鼻咽部息肉状或菜花样新生物，行鼻咽部肿瘤切除术。3例分别随访5年9个月、4年4个月及1年，均无复发及转移。

1.2 方法 标本切除后经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色。免疫组化染色采用EnVison两步法，所有一抗、二抗及DAB显色剂均为福州迈新生物技术开发有限公司产品， 选用抗体包括 CK（pan）、CK5/6、CK7、CK19、CK20、EMA、Vimentin、S-100、p53、CEA、TTF-1、TG、P63、Napsin A、SMA、CD15、Ki-67。原位杂交技术检测EBER。免疫组化以PBS代替一抗为阴性对照，以已知的阳性对照片为阳性对照，切片均经三位高年资医师阅片，确保结果真实可靠。以肿瘤细胞胞浆/或细胞膜/或细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性，无着色为阴性。

2 结果

2.1 巨检 3例送检标本肉眼观察为灰白灰红息肉状组织或碎组织，大小分别为2.5cm×1.5cm×1.0cm、1.2cm×0.4cm×0.3cm 及 0.2cm×0.2cm×0.2cm，均质软。

2.2 镜检 肿瘤绝大部分由复杂分枝的乳头构成，乳头轴心为纤维血管组织，可伴水肿、玻璃样变及粘液变，表面被覆单层立方、柱状或假复层上皮，与鼻咽部黏膜被覆的正常鳞状上皮或假复层纤毛柱状上皮移行；肿瘤细胞拥挤、相互重叠，可见鞋钉样突起，核呈圆形或卵圆形，部分呈泡状核，可见小核仁、毛玻璃样及核沟，未见核内包涵体，细胞质嗜酸性。其中1例为乳头状结构，乳头间质内可见砂砾体；另2例局灶可见梭形细胞，与乳头状结构相延续，小灶可见腺管结构，腺管内可见嗜酸性小体。3例病变均未见肿瘤性坏死及核分裂（图 1）。

2.3 免疫组化 3例TL-LGNPPA肿瘤细胞均阳性表达 CK（pan）、CK7、CK19、EMA、Vimentin、TTF-1（图 2）。 所有肿瘤细胞均不表达 CK5/6、CK20、S-100、CEA、TG、P63、Napsin A、SMA、CD15。Ki-67 增殖指数＜5%。其中1例部分正常鼻咽黏膜上皮TTF-1阳性（图2C）。原位杂交检测肿瘤细胞EBER阴性。

3 讨论

鼻咽部原发性腺癌是一种少见的鼻咽部肿瘤，占所有鼻咽部恶性肿瘤的0.38%～0.48%[2-3]及鼻咽癌的0.70%[4]。根据形态学特征及临床行为，鼻咽部腺癌分为2种亚型：普通型（来源于表面上皮）和涎腺型（来源于固有层涎腺组织）。TL-LGNPPA属于普通型，来源于表面上皮。Wenig等[5]于1988年首次报道了9例鼻咽部乳头状腺癌。2005年，Carrizo和Luna报道了2例TTF-1阳性的鼻咽部乳头状腺癌[1]，鉴于其形态及免疫组化与甲状腺乳头状癌极其相似，由此命名为“鼻咽部甲状腺样低级别乳头状腺癌”。2011年，Petersson等[6]报道了1例伴有梭形细胞成分的TL-LGNPPA，且BRAF基因突变检测结果为阴性，从而从基因水平证实与甲状腺乳头状癌无相关性。

截止目前，英文文献共报道TL-LGNPPA 17例，中文文献共报道19例，发病年龄9-68岁，中位年龄38岁，男女比例27:12；本文报道均为男性，中位发病年龄34岁；本病好发于中青年男性，好发于鼻咽顶部及侧壁，多呈息肉状。组织学上呈乳头状排列，局灶可见腺管样或梭形片状结构；Oide等[7]发现此肿瘤局灶可见鳞状细胞巢，无细胞不典型性及增生活跃，P40及TTF-1均阳性，考虑为鳞状上皮化生。多位学者运用原位杂交或PCR方法对肿瘤细胞中EBER或EBV9进行检测，结果均未发现EBV感染的证据[8]；Wu等[9]用PCR法检测肿瘤细胞的HPV，结果为阴性；本文3例均运用原位杂交对EBER进行检测，结果均阴性。因此，推测TL-LGNPPA发生可能与EBV、HPV感染无关。

TTF-1作为诊断TL-LGNPPA较特异性的标记物最初发现于甲状腺的滤泡上皮，后来发现其也表达于肺泡上皮。输卵管及子宫内膜上皮也可有TTF-1表达[10]。近年来研究表明，女性生殖系统肿瘤、乳腺癌、结肠癌、胆管癌、肺外神经内分泌肿瘤等均可出现不同程度的TTF-1表达[11-14]，表明TTF-1有更为广泛的表达谱。在本观察中，发现TTF-1在部分正常鼻咽黏膜被覆上皮中阳性表达（图2C）。故TTF-1在TL-LGNPPA的表达意义及特异性有待进一步证实。

TL-LGNPPA 需要与下列肿瘤鉴别[15]：（1）鼻咽乳头状腺癌。经典型：呈乳头状及腺样排列，与TLLGNPPA在形态上无法鉴别，免疫组化显示经典型CK5/6阳性、CK7及 S-100局灶阳性，而CK19、TTF-1及TG均阴性；而TL-LGNPPA显示CK19、TTF-1阳性，CK5/6阴性。（2）鼻咽部多形性低度恶性腺癌（乳头型亚型）。该肿瘤由腺上皮及肌上皮构成，为涎腺来源的恶性肿瘤，肿瘤细胞形态较一致，结构可呈小叶状、乳头状、筛状、梁状或管状。90%以上的病例S-100阳性；P63、SMA肌上皮阳性；TTF-1阴性。而TL-LGNPPA显示S-100、P63、SMA阴性，TTF-1阳性。（3）转移性腺癌。乳腺、肺等部位的腺癌可转移至鼻咽部；肺乳头状腺癌细胞异型性较TL-LGNPPA大，CK7、TTF-1均可阳性，Napsin A亦阳性，但TL-LGNPPA的Napsin A标记阴性。乳腺乳头状腺癌ER、PR、Her-2等表达阳性，但 TL-LGNPPA均阴性。（4）双相性滑膜肉瘤。梭形细胞成分仅少数或局部表达CK（pan），而TL-LGNPPA的梭形细胞弥漫强阳性表达CK（pan）。双相性滑膜肉瘤Bcl-2及CD99表达阳性，未见TTF-1阳性表达证据。（5）转移性甲状腺乳头状癌。单凭形态学鉴别很难，诊断需结合临床检查有甲状腺异常，且肿瘤细胞与正常鼻咽黏膜被覆上皮无移行。TTF-1及TG均阳性。有文献报道甲状腺癌CD15阳性，而TL-LGNPPA阴性[16]。必要时行BRAF基因检测及BRAF V600突变蛋白质标记以资鉴别。

图1 TL-LGNPPA镜检。 1A:肿瘤由含纤维血管轴心的乳头构成，可伴水肿（HE×50）；1B:肿瘤与正常鼻咽部上皮相移行（HE×50）；1C:肿瘤细胞拥挤、相互重叠，可见核沟（HE×200）；1D:乳头间质内可见砂砾体（HE×50）；1E:肿瘤可见腺管结构（HE×100）；1F:肿瘤细胞局部呈梭形（HE×100）。

图 2 TL-LGNPPA 免疫组化均弥漫阳性表达（EnVision×100）。2A：CK7（+）；2B：Vimentin（+）；2C：TTF-1（+）；2D：EMA（+）。

鼻咽部TL-LGNPPA是一种生长缓慢、低度恶性的肿瘤，无潜在转移性。如果及时手术切除，预后良好。肿瘤切除不完整可能导致局部复发。Carrizo等[1]报道了1例随访15年而无复发及转移的病例。本组3例病变均行内窥镜下手术切除治疗，分别随访5年9个月、4年4个月及1年，均无复发和转移。