监测封闭社区结核病患者接触者结核感染状况二年的结果分析

房宏霞 解志民 秦玉宝 罗志理 赖铿 余秀齐 王艳 郑开巧 刘昌伟 陈智聪

潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)是指宿主感染结核分枝杆菌后未发病，无活动性结核病的临床症状、影像学改变和细菌学证据，但结核菌素皮肤试验(TST)阳性或γ干扰素释放试验阳性的一种特殊状态[1]。早期鉴别和治疗LTBI将有助于控制结核病的发病率[2]。

学生、士兵、农民工或监狱等集体生活者，一旦有活动性肺结核患者，则容易导致与患者接触者感染结核分枝杆菌甚至发病，从而引发结核病小范围的暴发流行。因此，过集体生活者应加强对活动性肺结核及结核感染者的筛查，必要时对密切接触者采取预防措施[3]。

本研究以封闭社区“深圳市司法局第二强制隔离戒毒所”为研究场所，采用结核菌素试验(PPD试验)连续2年动态监测结核病患者的社区接触者(与患者同时在戒毒所中接受强制隔离戒毒学习的戒毒人员)结核感染情况，并初步分析可能对该社区结核病患者接触者受结核感染的影响因素。

资料和方法

一、 研究对象

采用前瞻性队列研究的方法，以2016年10—11月在深圳市司法局第二强制隔离戒毒所(以下简称为“戒毒所”)中发现确诊5例病原学阴性结核病患者时，在戒毒所接受强制隔离戒毒与学习的学员(以下简称“戒毒人员”)792名为研究对象，在其知情并同意的情况下，收集其基本信息、健康检查信息和与患者接触程度信息。本研究经深圳市龙华区慢性病防治中心伦理委员会审核，经研究对象知情同意后进行肺结核可疑症状监测、PPD试验和胸部直接数字化X线摄影(DR)筛查，对于拒绝接受检查或提供相关信息者、因各种原因未进行PPD试验者及筛查前已确诊的肺结核患者不纳入本研究。研究对象到期解除隔离戒毒或确诊为活动性肺结核时则随访结束。在研究过程中遵守伦理学道德法则，对调查对象所有信息严格保密。

二、研究方法

1.第一次接触者筛查：对发现结核病患者时该戒毒所的所有戒毒人员进行接触者筛查，筛查内容包括胸部DR检查、肺结核可疑症状调查、PPD试验；同时了解调查对象的一般情况、与患者接触程度等。PPD试验是由戒毒所门诊部经过培训并考核合格的护士，采用结核菌素纯蛋白衍生物(50 IU/ml)0.1 ml(5 IU)于受试者左前臂掌侧前1/3无瘢痕处皮内注射，使其形成直径6～10 mm的皮丘，48～72 h 测量注射部位硬结大小，以“(横径+纵径)/2”记录PPD试验结果，同时观察注射部位有无破溃、水疱、淋巴管炎或双圈等强阳性反应。2016年11月该戒毒所除确诊的5例结核病患者外，有792名戒毒人员，其中有25名因各种原因不能进行PPD试验，接受PPD试验者767名，PPD试验率96.8%。767名戒毒人员均同意加入研究并签署知情同意书，纳入研究对象。

2.对研究对象开展健康教育：教育内容包括结核病预防方法、肺结核可疑症状及龙华区的结核病免费诊疗政策。同时要求研究对象，一旦出现肺结核可疑症状应及时向管教人员报告。

3.对研究对象进行为期2年的症状监测及随访检查：由戒毒所门诊部经过培训的医务人员进行。监测症状包括咳嗽、咳痰、咯血、发热、盗汗、体质量减轻、胸痛、气短、乏力等肺结核可疑症状。如研究对象出现肺结核可疑症状，立即进行胸部DR检查；对检查中发现的肺结核疑似患者，立即进行隔离，直至患者确诊或排除。对研究对象每6个月进行1次PPD试验和胸部DR检查。对后续新入所戒毒人员在入所1周内进行症状筛查、胸部DR检查和PPD试验，发现肺结核可疑症状者或疑似肺结核患者立即隔离并做进一步诊断。

4.肺结核可疑症状者或疑似肺结核患者诊断：发现肺结核可疑症状者或胸部DR检查异常者，由戒毒所医生收集患者痰液交由龙华区慢性病防治中心(当地结核病定点医疗机构)进行痰涂片+痰培养检查，同时龙华区慢性病防治中心结核门诊医生对患者进行鉴别诊断。诊断标准依据《WS 288—2017 肺结核诊断》[4]执行。

5.收集资料与资料收集方法：收集资料包括研究对象一般资料，即性别、年龄、吸毒时间、戒毒次数、身高、体质量、卡介苗接种史、既往结核病病史、新入所前HIV感染情况等；接触者筛查及症状监测资料，即研究对象第一次及后续2年中检查资料，包括PPD试验结果、胸部DR检查结果、可疑症状出现情况、疑似患者诊断情况；与患者接触程度资料。

资料收集方法：一般资料来自戒毒人员健康档案；接触程度资料来自戒毒人员分队、工作及居住情况记录；接触者筛查及症状监测资料是依据研究内容自行设计症状监测及接触者筛查结果记录表，由戒毒所工作人员填写并以电子版形式上报。

6.相关指标定义或计算方法：(1)密切接触程度的判定。因该戒毒所同一大队的戒毒人员居住在同一楼层，且同时在同一车间工作、同时在同一餐厅用餐。因此，本研究将与患者在同一大队的人员定义为密切接触者，其他人员定义为一般接触者。(2)结核感染判定。依据《WS 288—2017 肺结核诊断》[4]标准进行。①未感染：有卡介苗接种卡痕者为硬结平均直径<10 mm，无卡痕者为硬结平均直径<5 mm；②感染：有卡痕者为硬结平均直径≥10 mm，无卡痕者为硬结平均直径≥5 mm。(3)有卡介苗接种史的判断。研究对象报告有卡介苗接种史，且查验左上臂三角肌处有卡痕。

三、统计学处理

单因素分析方法：计量数据根据分布特点采用t检验或秩和检验；计数资料采用χ2检验分析，当理论频数T≤1时，使用Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。多因素分析方法：采用logistic回归分析。以感染为因变量，以年龄、吸毒时间、戒毒次数、体质量指数(BMI)、卡介苗接种史、既往结核病病史、肺结核可疑症状、密切接触程度为自变量进行logistic回归分析(变量赋值见表1)，采用逐步后退法进行变量筛选，进入模型的α值为0.05，排除α值为0.05。

四、研究过程质量控制

研究前对所有研究人员进行研究前培训，明确研究方法，统一研究程序和标准；由深圳市龙华区慢性病防治中心统一采购并提供PPD试剂，试剂全程冷链运输和保存；由经过培训并考核合格的护士进行PPD试验并读取和记录PPD试验结果；研究过程中每月收集工作量及患者信息相关表格，随时掌握研究进度；研究人员与戒毒所现场工作人员随时保持联系；及时沟通解决出现的问题；对接触者检查结果数据由2名工作人员分别录入，并进行2次录入数据的一致性检验，对错录数据进行更正。

结 果

一、 本封闭社区接触者的一般情况

研究对象均为男性，新入所前HIV检测结果均为阴性(本市的吸毒人员在分配戒毒所前均进行HIV检测，阳性结果者均分配在另外机构管理)，年龄在21～62岁，平均年龄(37.0±7.5)岁；BMI为15.6～44.8，M(Q1,Q3)为22.4(20.8,24.8)；503名有接种卡介苗史，占65.6%(503/767)；66名有肺结核可疑症状，占 8.6%(66/767)；12名既往有肺结核病史，占1.6%(12/767)；吸毒年限为1～30年，M(Q1,Q3)为6(4,10)年；戒毒次数为1～9次，M(Q1,Q3)为2(1,2)次。与肺结核患者密切接触者有153名，占19.9%(153/767)；614名与结核病患者为一般接触，占80.1%(614/767)。详见表2。

表1 接触者结核感染影响因素分析变量赋值表

注“-”表示该变量为定量指标，不需要赋值

二、本封闭社区接触者结核感染情况

第一次PPD试验结核感染者444例，感染率为57.9%(444/767)。在后续2年的结核感染监测中，323名未感染者中有54例(16.7%，54/323)接触者变为感染，本封闭社区接触者结核感染者共498例，感染率64.9%(498/767)。其中有54例本封闭社区接触者在2年中 PPD试验硬结直径减小或消失，由受结核感染变为未感染状态，占10.8%(54/498)。

三、影响本封闭社区接触者结核感染的单因素分析

本封闭社区接触者结核感染风险与年龄(t=3.913，P<0.001)、吸毒时间(Z=-3.132，P=0.002)、戒毒次数(Z=-2.299，P=0.022)、卡介苗接种史(χ2=6.831，P=0.009)、密切接触(χ2=7.705，P=0.006)有关；但与BMI(Z=-1.172，P=0.241)、既往有结核病病史(Fisher确切概率法，P=0.066)、肺结核可疑症状(χ2=0.721，P=0.396)无关。随年龄增长(OR=2.20, 95%CI为1.10～3.31)、吸毒时间延长(OR=1.04, 95%CI为1.02～1.07)、戒毒次数增加(OR=1.24, 95%CI为1.06～1.46)、卡介苗接种(OR=1.51, 95%CI为1.11～2.05)、与患者密切接触(OR=1.75， 95%CI为1.18～2.61)等因素的影响，结核感染的风险也增加。详见表2、3。

四、影响本封闭社区接触者结核感染的多因素分析

以感染为因变量，以年龄、吸毒时间、戒毒次数、BMI、卡介苗接种史、既往结核病病史、肺结核可疑症状、密切接触程度为自变量，采用逐步后退法进行logistic回归分析。经检验，年龄(Waldχ2=10.942，P=0.001，OR=1.04, 95%CI为1.02～1.06)、接种卡介苗(Waldχ2=4.533，P=0.033，OR=1.41, 95%CI为1.03～1.93)、与患者密切接触(Waldχ2=6,343，P=0.012，OR=1.68， 95%CI为 1.12～2.52)等是导致社区接触者结核感染风险增加的相关因素。详见表4。

讨 论

国内外关于接触者潜伏感染的研究较多，但主要研究人群为家庭成员[5]，其他研究对象还有医务人员[6]、儿童[7]、学生[8-9]、社会边缘群体(如无家可归者)[10]等。关于社区接触者，尤其是连续监测社区接触者感染状况的研究较少；调查多在开放社区进行，结果容易受到未被发现的其他结核病患者传播的影响。本研究在封闭社区进行持续2年的结核病患者社区接触者结核感染状况监测，研究结果更能反映结核病患者对接触者的传播风险。

表2 影响本封闭社区767名(例)接触者结核感染定性因素的单因素分析

注感染判定标准：有卡痕者为硬结平均直径≥10 mm，无卡痕者为硬结平均直径≥5 mm；a：既往结核病病史的假设检验结果为Fisher确切概率法获得的P值

表3 影响本封闭社区767名(例)接触者结核感染定量因素的单因素分析

表4 影响本封闭社区767名(例)接触者结核感染的多因素logistic回归分析

注纳入分析的因素包括年龄、吸毒时间、戒毒次数、BMI、卡介苗接种史、既往结核病病史、肺结核可疑症状、接触程度

在接触者识别方面，一项要求41例结核病患者报告他们接触者的研究结果显示，患者倾向于报告与他们认识的人或有共同爱好的人，工作场所的同事报告最少[11]。目前，已发表研究中的社区接触者大部分由患者提供，即患者能够说出名字的人，而那些被患者漏报的接触者，以及通过共用楼梯、电梯、餐厅等公共场所间接接触的大量社区接触者，也可能吸入患者排出的结核分枝杆菌而成为LTBI，但这些人是不可能被提供给调查人员的。因此，需要通过进一步研究来识别出更多被传染的社区接触者。

本研究结果显示，戒毒人员接触者中结核感染率为64.6%(498/767)，该结果与天津市某监狱羁押人员结核感染状况(65．8%)接近[12]；一项在智利监狱的结核病患者及其接触者调查结果显示，羁押人群的结核感染和发病风险高于一般人群，其中糖皮质激素的使用、监禁和居住拥挤是导致结核病患者接触者发生LTBI风险的决定因素[13]。空气流通相对较差的公共聚集场所是结核病传播的高发区[14]。本研究结果显示影响戒毒人员结核感染的因素包括年龄、接触程度，接触者年龄大、与患者在同一大队学习的密切接触者，结核感染风险更高。天津市某监狱羁押人员结核感染危险因素研究中也同样发现年龄是结核感染的危险因素[12]，这提示我们，对年龄较大的接触者，应给予更多关注，以避免其感染和发病。

本研究也有一定的局限性。一是本研究对象为戒毒所的戒毒人员，均为男性，新入所前HIV检测结果均为阴性，无法分析性别、HIV感染对结核感染的影响；年龄偏向于年轻化，且戒毒人员一般学习时间为2年，到期解戒后，难以对研究对象进行长期追访，结果外推受一定影响。如能在监狱等场所进行研究，对了解成年社区接触者感染状况变化情况更有指导意义。二是由于研究经费限制，本研究仅采用PPD试验的方法作为感染监测手段，结果会受卡介苗接种影响[15]，本研究结果也显示接种卡介苗者结核感染的比例增高。尽管有研究表明PPD试验对于诊断近期传播导致的结核感染有较高的特异度[16]，但如能对PPD试验阳性者再进行γ干扰素释放试验(IGRA)验证，结核感染的诊断结果将更准确。