药物诱导自身免疫性肝炎与原发自身免疫性肝炎患者临床资料对比分析

刘钰佩，王瑞，梁树人，马艳红，赵研，李卫

(天津市第二人民医院，天津300192)

药物性肝损伤发病率逐年增加，转氨酶升高的成人中10%～50%是由药物引起的[1,2]。药物性肝损伤除了通过药物代谢产物对肝脏的直接损伤，还可以免疫特异质机制介导损伤，后者常与个体差异有关，通常有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞水平增高等全身症状，并可出现自身抗体,称之为药物诱导自身免疫性肝炎(DIAIH)。DIAIH兼有药物性肝炎及原发自身免疫性肝炎(AIH)两者的临床特征，早在1971年即被Reynolds等首先报道，近年亦有不少相关个案报道，但因其缺乏完善的流行病学资料，尚未确立统一的诊断标准，发病机制也尚不明确[3]。DIAIH肝损伤无论在性别、年龄、临床表现还是病理表现上都与AIH极为相似，临床上常难于鉴别。本研究对DIAIH及AIH患者的临床特点、生化指标、免疫学指标及组织病理特点进行比较，以探讨其鉴别要点。

1 资料与方法

1.1 病例选择及纳入、排除标准 选择天津市第二人民医院自2011年1月1日～2014年1月1日住院的DIAIH患者25例(观察组)，自身抗体阳性，AIH评分<10分，均排除病毒性、酒精性、遗传代谢性肝病及自身免疫性疾病。DIAIH诊断标准：根据1993年急性药物性肝损伤因果关系评价标准，即RUCAM评分系统[4]，评分>3分者且经病理学诊断确诊的药物性肝损伤，同时伴自身抗体阳性。临床分型参照国际医学科学组织理事会(CIOMS)分型标准[4]进行。对照组选取同时间段临床诊断的AIH患者31例，均符合国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)1999年修订的AIH诊断积分系统标准[5]，治疗前总分>15分或治疗后总分>17分,其中20例经病理检查明确诊断，均排除重叠原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎及遗传代谢性疾病。

1.2 资料收集 通过病案管理软件查阅病历，记录基础疾病、详细用药情况、既往饮酒史、现病史、家族史、临床症状、体征、肝功能指标(ALT、AST、γ-GT、ALP、TBIL、ALB)、免疫指标[IgG、γ球蛋白、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体、AIH诊断积分]、肝脏病理组织学检查结果及治疗方案。随访6～12个月,每3个月检测肝功能指标。

2 结果

2.1 两组临床特点比较 DIAIH组男3例、女22例，年龄37～74 (54.5±10.9)岁。AIH组男1例、女19例，年龄32～77 (53.09±13.7)岁。两组均表现为女性多于男性，两组年龄分组均以中年多见。用药史及家族史：DIAIH组中，服用中药或中成药患者9例(36.0%)，解热镇痛药4例(16.0%)，抗生素4例(16.0%)，他汀类降脂药物2例(8%)，降糖药物2例(8%)，其他药物4例(包括染发剂2例、减肥药2例)(16.0%)。AIH组中有用药史4例，均用药在1年以上。DIAIH组患者一级亲属中均无自身免疫性疾病，而AIH组一级亲属中患有自身免疫性疾病者6例(30.0%)，其中自身免疫性肝病1例、类风湿1例、慢性自身免疫性甲状腺炎1例、溃疡性结肠炎1例。临床表现：DIAIH组患者乏力、尿黄、厌食纳差、腹胀、发热、皮疹分别为17、16、13、3、2、1例，AIH组分别为16、14、14、2、4、2例，两组比较，P均>0.05。DIAIH组黄疸、肝掌蜘蛛痣、脾大、肝大，腹水、双下肢水肿分别为17、2、2、1例，AIH分别为15、5、3、2例，两组比较，P均>0.05。DIAIH患者中，胆汁淤积型7例(28.0%)、混合型12(48.0%)，肝细胞损伤型6例(24.0%)。AIH组均表现为肝细胞病变。

2.2 两组肝功能、免疫学指标比较 治疗前，两组ALT、AST、TBIL、ALB比较，P均>0.05；与AIH组比较，DIAIH组γ-GT、ALP水平高，IgG、γ球蛋白水平低(P均<0.01)。治疗2周，与AIH组比较，DIAIH组AST、γ-GT、ALP、TBIL水平均低(P均<0.05)，IgG、γ球蛋白低(P均<0.01)；详见表1。

DIAIH组ANA阳性22例(88.0%)、SMA阳性8例(32.0%)、AIH诊断积分8.12分，AIH组ANA阳性19例(95.0%)、SMA阳性9例(45.0%)、AIH诊断积分18.65分。两组检测呈阳性的自身抗体中，均以ANA、SMA为主，差异无统计学意义(P均>0.05)，DIAIH组AIH诊断积分低于AIH组(P<0.01)。

表1 两组不同时间血清肝功能指标及IgG、γ球蛋白

2.3 两组病理学表现比较 两组均表现为肝细胞变性、坏死(点灶样坏死、桥接坏死、碎屑样坏死)；界面性肝炎；汇管区淋巴细胞、浆细胞等浸润。DIAIH组病理学改变多为嗜酸性粒细胞浸润(11/25,44.0%)、褐色颗粒沉着的库普弗细胞(6/25,24.0%)、小泡性脂肪变性为主的肝细胞脂肪变性(13/25,52.0%)、肝细胞和(或)毛细胆管性淤胆(9/25,36.0%)、小胆管增生(7/25,28.0%)等。AIH组多表现为玫瑰花结样改变(6/20,30.0%)。

2.4 两组治疗、转归情况比较 DIAIH组均经常规保肝药物治疗，其中4例(4/25，16.0%)治疗期间出现TBIL明显升高，加用免疫抑制治疗(初始治疗均为单独应用甲泼尼龙40～60 mg/d)，均获得临床缓解(肝功能指标降低)，获得临床缓解后按照AIH诊疗指南逐渐减量停药，停药后随访6～12个月，肝功能均正常。AIH患者中有7例(7/20,35.0%)应用免疫抑制剂治疗，1例患者为亚急性肝衰竭并发肝性脑病，应用免疫抑制剂治疗1周后病情仍恶化而死亡。有2例临床缓解的病例，分别在治疗1、1.5年后停药，均在停药后6个月左右复发，而且再次应用免疫抑制治疗后病情稳定。有13例患者(13/20,65.0%)采取单纯保肝对症治疗，其中6例(6/13，46.2%)在半年内仍有肝功能波动。

3 讨论

DIAIH因发生率低、不具备特异性临床特征及诊断手段、涉及遗传因素而难以建立动物模型等原因，目前缺乏统一的诊断标准。本研究中，将符合RUCAM评分系统且病理学诊断确诊的药物性肝损伤中兼具自身抗体阳性的患者诊断为DIAIH。国外学者总结261例AIH患者，其中24例(9.2%)为DIAIH患者，与经典AIH患者在年龄、性别、自身抗体、肝功能指标、免疫球蛋白、组织学方面差异无统计学意义[5]。本研究中，DIAIH组以女性多见，与Zimmerman等[6,7]观察报道的药物性肝损伤女性患者居多相一致。这可能与女性患者更易就医用药有关，并且，女性患者体脂率偏高，使用亲脂类药物起效更快、作用时间更长。另外，部分药物的药代动力学本身存在性别差异。但本研究样本量较小，可能存在偏倚，应进一步扩大样本量以证实。

年龄也是发生DIAIH的危险因素之一。国外学者研究[8]发现，AIH是以中老年女性居多。本研究中观察到患者发病年龄从青年到老年都可发病，但以中老年为主，考虑其原因为中老年患者往往基础疾病多，需长期服用多种药物治疗，而在生理上中老年人肝脏血流量减少、细胞色素加氧酶的缺乏都势必增加药物性肝损伤的发生风险。

据统计，近年报道的中草药所引起的肝损害占所有药物性肝损害的20%～30.2%，并呈逐年上升趋势[9]。本研究中，DIAIH组病因以中药为第一位，可能与中国国情有关。在中国，由于人们日益重视药物的不良作用及“认为中药无不良作用”的错误观念，应用中草药、植物性药及其制剂治疗疾病相当普遍[9];但正因为中药成分复杂、本身可含有毒性成分、服药时间长、提纯工艺缺乏、大面积人工培育所致农药重金属残留及真菌细菌其他化学物污染、药性改变、复方制剂添加西药成分等原因，难以明确其毒性成分。AIH的发病机制涉及诱发因素(如感染嗜肝病毒、麻疹病毒等，服用药物如替尼酸、异烟肼等)、免疫调节异常、遗传易感等，近年遗传因素为其发病机制研究热点之一。本研究中25例DIAIH组患者无一自身免疫性疾病家族史，而AIH组一级亲属中患有自身免疫性疾病者6例(30.0%)，故是否并发其他自身免疫系统疾患及家族史中是否有其他亲属患有自身免疫系统疾患可能是AIH与DIAIH鉴别点之一。

本研究中，DIAIH组中仅少数患者具备发热、皮疹等肝外系统表现，极少数有慢性肝病体征，提示肝炎慢性化倾向不明显。AIH组患者出现发热、皮疹、关节疼痛及皮肤瘙痒的频率高于前者，且表现为急慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭等多种发病形式，这进一步验证了AIH发病形式多样[10,11]，这种病变可持续或反复出现，从而导致肝硬化等终末期肝病。

入院时肝功能指标比较，DIAIH组γ-GT、ALP水平高于AIH组，其余指标差异无统计学意义，考虑与AIH以肝细胞炎症为主要病变，而DIAIH组胆汁淤积型、混合型比例大有关。治疗2周后DIAIH组AST、ALP、γ-GT、TBIL均低于AIH组，提示前者肝损伤更易得到恢复，这与既往研究[12]一致，即当药物性肝损伤脱离肝损伤药物后，较易得到恢复。在免疫学指标方面，ANA、SMA并非AIH的特异性抗体，可出现在急慢性肝炎活动期、结缔组织病、造血系统疾病等极少数正常人群，其阳性并不能作为自身免疫性疾病诊断的关键性指标。DIAIH组AIH诊断积分虽低于AIH组，但远高于柳芳芳等[13]对普通药物性肝损伤所进行的AIH诊断积分(2分)。提示AIH诊断积分可作为预测药物性肝损伤是否具有自身免疫性肝炎倾向。

Bjornsson等[14]研究比较了24例DIAIH和237例AIH患者的病理学特征，结果发现，DIAIH病理表现与经典的AIH基本一致。本研究中，两组患者行肝穿病理检查，均表现为肝细胞变性、坏死(点灶样坏死、桥接坏死、碎屑样坏死)，界面性肝炎，汇管区淋巴细胞、浆细胞等浸润，与文献报道一致。但DIAIH组病理学改变为嗜酸性粒细胞浸润、褐色颗粒沉着的库普弗细胞、小泡性脂肪变性为主的肝细胞脂肪变性、肝细胞和(或)毛细胆管性淤胆、小胆管增生等的病例数多于AIH组。后者变化多为轻、中度慢性肝炎，玫瑰花结样改变仍是其特征性改变。故有学者认为DIAIH和AIH之间在病理方面存在不同程度的重叠，但仍存在差异，单纯光镜检查区分起来存在一定困难，电镜检查也主要是在不同病变联合出现时才更有价值。药物性肝损伤通常会出现不同程度的脂肪变，以小泡性脂肪变为主，尤其是具有膜包被的小脂粒，对于药物性肝损伤具有一定的特异性，此外，常见血窦内枯否细胞、淋巴细胞和中性粒细胞、嗜酸粒细胞聚集，侵入肝细胞的常为巨噬细胞，以上表现的组合提示为药物性肝损伤，可能有利于DIAIH和AIH的判断[15～17]。但总体来说，肝组织病理检查并非区别药物性肝损伤及AIH的“金标准”。

有研究[18]认为，DIAIH特点为药物仅起到触发或诱发的作用，自身免疫机制一旦被激活，常常很难停止，停药后病情继续进展，常表现为慢性肝损伤，甚至发生失代偿肝硬化。DIAIH的治疗首先立即停用可疑药物，若病情继续进展，应及时加用免疫抑制剂，一般单用糖皮质激素或联合用药时加用硫唑嘌呤治疗，激素治疗停药后不易复发，预后良好，极少有其引起肝硬化的病例报道，而有报道[14]称AIH 16%～28%的病例被确诊时即有肝硬化表现，7%～40%的患者在将来可能进展为肝硬化。在本研究中DIAIH确实不同于普通药物性肝损伤，仅仅依靠停用诱发肝损害药物并不能迅速遏制病情进展，在免疫学指标(IgG、γ球蛋白、自身抗体)、AIH诊断积分、病理表现方面均提示其存在自身免疫性肝炎倾向且有慢性化倾向，故亟需早期诊断，及时地应用免疫抑制剂改善患者状况，延缓和阻止肝功能失代偿或肝移植的发生。本研究中，相较于AIH组，DIAIH组停用可疑肝损害药物，大多数通过常规保肝药物治疗肝功能复常，少数患者经短期免疫抑制剂治疗效果显著，可达到临床缓解并停药，经随访病情稳定;而AIH组无论从肝损害程度、用药疗程、停药后复发率均提示其治疗难度大、缺乏特效药、病死率高的特点。

综上所述，通过对DIAIH及经典AIH诸多临床特征比较，在治疗早期积极寻找特征性的临床药物证据、了解自身免疫性疾病家族史尤为重要，病程中及时检测生化学指标亦有重要意义，但免疫学指标乃至肝组织病理检查并非区别药物性肝损伤及AIH的“金标准”。近几年，多学科免疫相关疾病以Treg/Th17细胞比例失衡为突破口进一步阐明发病机制，输注离体扩增的Treg细胞更是成为治疗DIAIH在内的自身免疫性疾病的有效手段。此外，基于核磁共振的代谢组学技术是否能超越组织学，成为鉴别DIAIH、药物性肝损伤、AIH的诊断工具，令人期待。随着生物基因检测技术的不断提高，希望能找到有效预测DIAIH发生检查方法, 使之可防、可控，避免肝硬化、肝移植甚至死亡的发生。