不同二磷酸腺苷受体拮抗剂用于冠心病的有效性、安全性和经济性研究Δ

谢 诚，杭永付，包健安

(苏州大学附属第一医院药学部，江苏 苏州 215006)

二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体拮抗剂是冠心病抗血小板治疗的重要组成部分，可显著减少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的发生，因此，相关指南均将其作为Ⅰ类推荐[1-4]。现阶段，我国使用的ADP受体拮抗剂有氯吡格雷和替格瑞洛，其中氯吡格雷包括进口和国产药品。目前，国内已有关于替格瑞洛与氯吡格雷[5-6]或进口氯吡格雷与国产氯吡格雷[7-8]比较的相关研究，但还未见同时评价其有效性、安全性和经济性的报道。因此，本研究探讨了不同ADP受体拮抗剂在冠心病治疗中的有效性、安全性和经济性，以期为临床合理选择药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统，调取2017—2018年苏州大学附属第一医院心血管内科收治的接受ADP受体拮抗剂治疗且行CYP2C19基因型和血栓弹力图(thromboela-stogram，TEG)检测的冠心病患者的病例资料。其中，氯吡格雷的用法与用量为1次75 mg，1日1次；替格瑞洛的用法与用量为1次90 mg，1日2次。排除标准：TEG检测期间同时使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂或ADP受体拮抗剂品种有调整者；服用氯吡格雷<48 h或替格瑞洛<24 h进行TEG检测者[9]。

1.2 方法

查看患者电子病历，采集人口学特征、临床诊断、住院时间、住院期间药品费用、冠状动脉病变情况、支架置入情况、ADP受体拮抗剂使用情况、CYP2C19基因型、血小板聚集抑制率和出血事件等信息。根据患者服用ADP受体拮抗剂的品种将其分为进口氯吡格雷组(A组)、国产氯吡格雷组(B组)和替格瑞洛组(C组)，比较三组患者血小板聚集抑制率、抵抗率、出血发生率和住院期间药品费用的差异，血小板抑制率<30%定义为抵抗[10]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者基本情况比较

共纳入219例患者，其中A组58例，B组53例，C组108例；三组患者性别、体质量指数、吸烟、合并症、住院时间、冠状动脉病变情况、支架置入情况和CYP2C19基因型等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)；但C组患者的年龄明显低于A组、B组，而A组、B组患者年龄的差异无统计学意义(P=0.246)，见表1。

2.2 三组患者血小板聚集抑制率、抵抗率比较

C组患者的血小板聚集抑制率明显高于A组(P=0.000)、B组(P=0.000)，抵抗率明显低于A组(P=0.002)、B组(P=0.004)，差异均有统计学意义；A组、B组患者血小板聚集抑制率(P=0.842)、抵抗率(P=0.752)的差异均无统计学意义，见表2。

表1 三组患者基本情况比较Tab 1 Comparison of basic information among three groups

注：EM为快代谢型，即CYP2C19 *1/*1；IM为中间代谢型，即CYP2C19 *1/*2或*1/*3；PM为弱代谢型，即CYP2C19 *2/*2或*3/*3或*2/*3

Note: EM is fast metabolism type, that is CYP2C19 *1/*1; IM is an intermediary metabolism type, that is CYP2C19 *1/*2 or *1/*3; PM is a weak metabolism type, that is CYP2C19 *2/*2 or *3 /*3 or *2/*3

表2 三组患者血小板聚集抑制率、抵抗率比较Tab 2 Comparison of platelet aggregation inhibition rates and resistance rates among three groups

2.3 三组患者出血发生率比较

住院期间，三组患者均未发生严重出血，A组、B组和C组分别有1例(1.72%)、1例(1.89%)和5例(4.63%)患者发生轻微出血，三组患者出血发生率的差异无统计学差异(P=0.492)。

2.4 三组患者住院期间药品费用比较

C组患者的平均药品费用明显高于A组(P=0.033)、B组(P=0.004)，日均药品费用明显高于A组(P=0.046)、B组(P=0.001)，差异均有统计学意义；A组、B组平均药品费用(P=0.457)、日均药品费用(P=0.228)的差异均无统计学意义，见表3。

表3 三组患者住院期间药品费用比较元)Tab 3 Comparison of drug expenses during hospital stays

3 讨论

冠心病的主要病理生理机制是冠状动脉粥样硬化狭窄或阻塞所致的心肌缺血坏死，而血小板活化是其发病的关键，故长期有效的抗血小板治疗是其二级预防的基石。替格瑞洛本身即为活性药物，且不受CYP2C19基因型的影响，具有更快、更强及更一致的抗血小板聚集抑制效应[11]。氯吡格雷为前体药物，需经CYP2C19转化成活性代谢产物才能发挥药效，故存在明显的个体差异[12]。临床研究结果显示，即便遵照指南推荐治疗，仍约有1/3的患者因存在血小板高反应性即“抵抗”，该类患者成为再发MACE的高危人群。血小板功能检测可以了解个体对抗血小板药的反应性，帮助临床制订抗血小板治疗策略，提高治疗的有效性和安全性[9]。本研究结果显示，服用替格瑞洛治疗者的血小板聚集抑制率明显高于服用氯吡格雷治疗者，且抵抗率明显低于服用氯吡格雷者，差异均有统计学意义(P<0.05)；而服用进口、国产氯吡格雷者血小板聚集抑制率、抵抗率的差异均无统计学意义(P>0.05)；鉴于三者出血发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，提示从有效性和安全性方面考虑，替格瑞洛可能是临床更优的选择。

药品费用方面，由于既往研究多以氯吡格雷或替格瑞洛本身的费用作为成本指标，故其结果均显示进口氯吡格雷的成本高于国产氯吡格雷[12-13]，替格瑞洛的成本高于氯吡格雷[14-15]。然而，冠心病的二级预防及相关合并症的治疗除了ADP受体拮抗剂外还包括其他诸多药物，因此，本研究将患者住院期间总药品费用和日均药品费用作为成本指标，结果显示，服用替格瑞洛者的平均药品费用、日均药品费用均明显高于服用氯吡格雷者，差异均有统计学意义(P<0.05)；但服用进口、国产氯吡格雷者上述费用的差异均无统计学意义(P>0.05)，提示不同产地的氯吡格雷对患者住院期间的整体药品费用无影响。

综上所述，不同ADP受体拮抗剂用于冠心病的安全性相似，但有效性和经济性存在差异。虽然替格瑞洛具有更强的血小板聚集抑制率，但整体药品费用显著高于氯吡格雷，而氯吡格雷进口药品与国产药品的有效性和经济性相当。因此，临床应综合患者病情和经济能力，选择合适的ADP受体拮抗剂。