低分子肝素联合地屈孕酮治疗复发性流产的临床研究

何惠娴，刘惠芬，吴秋华

（广东省惠州中心人民医院 妇科，广东 惠州 516000）

临床上对复发性流产的定义为：发生于妊娠28周前的流产，且流产发生次数≥2次；据文献资料显示：血栓、生殖道感染、宫颈机能不全、染色体异常以及凝血系统障碍是导致复发性流产发生的主要原因[1-2]；口服孕酮类药物及注射抗凝血和溶血栓药物是目前治疗复发性流产的常用手段；地屈孕酮为天然孕激素衍生物，以其功能接近天然孕酮、生物利用度高及安全性好的特性成为提高孕酮含量的首选药物[3-4]，低分子肝素则是临床上使用率广泛的溶血栓、抗凝血药物，一方面可改善患者子宫血栓状态，另一方面还可有效预防流产的发生[5-6]；研究采用分组比较的形式，对地屈孕酮与低分子肝素联用方法治疗复发性流产的效果进行归纳与总结，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 对象

对2016年11月至2017年12月于本科接受治疗的63例复发性流产患者展开研究；纳入对象均符合《实用中西医结合妇产科学》[7]制订的关于复发性流产的诊断标准且雌激素、甲状腺功能、黄体功能及排卵情况均正常；排除子宫器质性病变、凝血功能异常及配偶双方染色体核型异常者；根据治疗方法将研究对象分为实验组（n=34），年龄21～30 岁，平均（25.7±3.9）岁；孕次 1～3 次，平均（1.8±0.4）次；对照组（n=29），年龄22～30岁，平均（26.3±4.1）岁；孕次1～4 次，平均（1.9±0.7） 次。两组对象均自愿接受调查，统计学显示两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），符合分组研究的要求。

1.2 方法

实验组患者采用低分子肝素与地屈孕酮联合治疗，方法：选取低分子肝素（深圳塞尔保尔生物药业有限公司生产，生产批号：20150821）0.4～0.8 mg/d皮下注射，另选取口服用地屈孕酮片（荷兰Abbott Biologicals B.V.生产，进口药品注册证号：H20170221，规格10 mg/片），4片/次，每8 h口服一次；对照组患者单独口服地屈孕酮片治疗，治疗方法与实验组一致。两组患者均持续治疗45 d。

1.3 评价指标

随访记录两组患者治疗后的妊娠成功率、妊娠结局（早产、流产、足月生产）；记录并比较两组患者治疗前、后的凝血功能指标，包括：血小板计数、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）和纤维蛋白原。

1.4 统计学方法

研究以SPSS 19.0软件作数据统计与比较。计量资料以均数±标准差（±s）表示，样本数据采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，样本数据采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠成功率比较

随访显示：两组经45 d治疗，实验组妊娠成功率高于对照组，两数据组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 45 d治疗后妊娠成功率对比 例

2.2 两组妊娠结局比较

随访资料整理：实验组足月生产率高于对照组，早产及流产率均低于对照组，各数据组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组妊娠结局对比 例（%）

2.3 两组治疗前、后凝血功能指标比较

统计显示：两组治疗前凝血功能3项指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后实验组3项指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组凝血功能指标对比 （±s）

表3 两组凝血功能指标对比 （±s）

组别 例数 血小板计数/(×109/L) APTT/s 纤维蛋白原/(g/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 34 213.5±17.7 179.5±11.2 27.7±8.6 3.8±0.9 28.1±8.0 33.1±6.9对照组 29 214.1±18.3 192.7±12.5 28.0±9.1 4.4±1.3 27.8±8.4 28.8±7.8 t值 0.1320 4.4200 0.1343 2.1543 0.1449 2.3217 P值 0.895 0.000 0.894 0.035 0.885 0.024

3 讨论

复发性流产是妊娠期妇女较为常见的一类疾病，发病率约在0.5%～2.0%左右，且随着流产次数的增加，复发性流产的复发率也会相应提升；随着临床研究的深入，妊娠期妇女内源性孕酮分泌不足被认为是引发流产的独立风险因素。研究所使用的地屈孕酮为植物萃取物，具有较高的选择性，可与孕酮受体结合，在最大程度发挥孕激素效果的同时，不会产生其他激素效果，通过诱导淋巴细胞达到生成孕酮的作用，并最终降低缩宫素受体浓度，提高胚胎着床率[8]；现代药理研究显示：地屈孕酮可起到扩张微血管、提升子宫血流量的作用，且地屈孕酮具备良好的安全性，合理应用可降低前列腺素的合成，通过对血管内皮细胞花生四烯酸释放的抑制作用，达到降低细胞毒性的效果[9]。对照组患者单独使用地屈孕酮后妊娠成功率为51.72%，结果提示该药物具有一定的临床价值，但单独应用效果还有上升空间。临床研究显示：约30%的复发性流产患者是由胚胎微血栓及子宫供血不足诱发疾病，因而调整孕妇血凝状态，预防血栓形成对于疾病治疗同样具有重要的临床意义；低分子肝素是临床上常用的溶血栓、抗凝血药物，药物机制与普通肝素相近，并能通过抗氧化效果调节细胞凋亡[10]；研究结果显示：实验组患者的妊娠成功率及妊娠结局各指标均优于对照组，且该组患者治疗后的凝血功能各指标均优于对照组，各数据差异均有统计学意义（P＜0.05），提示地屈孕酮联合低分子肝素治疗复发性流产，可发挥药物协同作用进而将治疗效果最大化。

研究显示：低分子肝素应用于复发性流产的治疗中，可起到预防子宫血栓状态，建立子宫胚胎循环的效果，在发挥抗血栓效果的同时，还能有效降低出血等不良情况的发生，相对于其他抗血栓药物而言，低分子肝素导致血小板减少的概率较低，稳定性更好[11-12]。本次研究未对低分子肝素单独应用的效果进行深入探讨，考虑两种低分子肝素与地屈孕酮联合应用效果及安全性良好，药物协同作用可最大化，临床建议两种药物联合使用。

综上所述，研究得出结论：低分子肝素与地屈孕酮联合治疗复发性流产方法可行且效果显著，值得借鉴并推广。