二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗对多囊卵巢综合征不孕症患者雌孕激素、排卵率、妊娠率的影响

陈航华，贺青蓉，张宇，刘翠娴

（广东省佛山市高明区人民医院 1.妇产科；2.检验科，广东 佛山 528500）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是导致女性不孕的常见因素，发病率5%～10%，主要有月经失调、多毛、肥胖、双侧卵巢增大、雄激素过高及胰岛素抵抗等表现，其确切发病机制尚未完全明了，一般认为与遗传、营养、睡眠、内分泌及氧化应激等相关［1］。PCOS 不孕症的药物治疗主要以口服避孕药为主，如国内最常使用的炔雌醇环丙孕酮（达英-35），但其作为PCOS 治疗的一线药物仍有争议，部分研究认为低剂量激素避孕药可能导致代谢异常，增加心血管疾病发生风险，随着PCOS 不孕症的认识愈加深入，其治疗方向从促排卵转向改善胰岛素抵抗，国外学者认为胰岛素增敏剂二甲双胍能够作为PCOS 药物治疗的首选，联合使用效果较好［2-3］。为探讨二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS 不孕症的效果，以期为临床治疗提供依据，本文开展了如下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已获得伦理委员会的备案和批准，收集2017年 1月至2018年11月本院收治的PCOS不孕症患者114 例为研究对象。纳入标准：具有稀发排卵或不排卵及雄性激素高等表现，经超声、造影等检查确诊为PCOS 不孕症，诊断标准参照《实用妇科内分泌学》［4］；有正常性生活意欲妊娠；年龄18～40 岁；自愿签署知情同意书。排除标准：免疫性不孕等其他原因导致的不孕；子宫或输卵管畸形；对研究药物过敏或有禁忌证；近期服用影响研究结果药物；肝肾功能不全；恶性肿瘤；精神分裂等精神疾病；无法配合者。将其以随机数字表法分为观察组（n=57）和对照组（n=57）。观察组年龄24～35（31.21±3.36）岁，体重指数24～28 （26.68±2.70） kg/m2，不孕年限为1～5（2.00±0.42）年；对照组年龄 23～39（32.06±3.36）岁，体重指数 23～30（27.76±3.00） kg/m2，不孕年限为1～6（2.11±0.50）年；经检验发现，两组基本资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组患者接受炔雌醇环丙孕酮治疗，观察组患者接受盐酸二甲双胍片联合炔雌醇环丙孕酮治疗，其中炔雌醇环丙孕酮厂家、批准文号、规格分别为：上海信谊天平药业有限公司；国药准字 H20094005；醋酸环丙孕酮 2 mg，炔雌醇0.035 mg；盐酸二甲双胍片厂家、批准文号、规格分别为：济南恒基制药有限公司；国药准字H37021405；0.25 g。炔雌醇环丙孕酮服用方法为：1 片/次，一日一次，口服，月经第5 d 开始服用，3 w 为一周期；盐酸二甲双胍片服用方法为：500 mg/次，一日3 次，口服，3 w 为一周期。两组患者均连续治疗3 个月经周期，进行随访追踪。

1.3 观察指标

①雌孕激素：治疗前后，收集患者血液标本统一检测雌二醇（estradiol,E2）、促黄体生成素（luteotropic hormone,LH）、促卵泡刺激素（folliclestimulating hormone,FSH），检测方法为电化学发光法。②卵泡发育情况：治疗后，以彩色多普勒超声检查患者卵泡发育、子宫发育情况，记录成熟卵泡数目、成熟卵泡直径、子宫内膜厚度。③排卵率、妊娠率及安全性：服药期间，每周以B 超检测卵泡生长情况，优势卵泡（直径＞16 mm）出现至卵泡直径达到18 mm 即记录为有排卵；妊娠检查方法为B 超，B 超可见胎心搏动即为妊娠；记录两组患者服药期间不良反应发生例数。

1.4 统计学方法

数据均以SPSS 19.0 处理，计量资料如雌孕激素等以均数±标准差（±s）表示，采用t检验（在符合正态分布且组间方差齐的情况下）和非参数检验（非正态分布和/或方差不齐的情况下）；计数资料如妊娠率、排卵率等以例（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组雌孕激素比较

治疗3 个周期后，两组E2、FSH 水平均较治疗前升高，LH 较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组治疗 3 个周期后的 E2、FSH 水平高于对照组 （P＜0.05），LH 水平低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组雌孕激素比较 （±s）

表1 两组雌孕激素比较 （±s）

组别观察组对照组t组间值P组间值例数57 E2/(pmol/L)LH/(IU/L)FSH/(IU/L)images/BZ_54_236_1734_409_1972.pngimages/BZ_54_409_1734_539_1972.pngimages/BZ_54_539_1734_765_1972.pngimages/BZ_54_765_1734_988_1972.pngimages/BZ_54_988_1734_1193_1972.png57images/BZ_54_236_2032_409_2270.pngimages/BZ_54_409_2032_539_2270.pngimages/BZ_54_539_2032_765_2270.png16.14 0.000images/BZ_54_765_2032_988_2270.png5.35 0.000images/BZ_54_988_2032_1193_2270.png5.91 0.000

2.2 两组卵泡发育状况比较

治疗3 个周期后，观察组成熟卵泡数目高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组成熟卵泡直径和子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组卵泡发育状况比较 （±s）

表2 两组卵泡发育状况比较 （±s）

组别观察组对照组t值P值例数57 57成熟卵泡数目/个1.65±0.40 1.30±0.35 4.972 0.000成熟卵泡直径/mm 19.12±2.02 18.64±1.59 1.410 0.161子宫内膜厚度/mm 9.27±1.24 9.24±1.06 0.139 0.890

2.3 两组排卵率、妊娠率及安全性比较

治疗3 个周期后，观察组87.72%的排卵率和35.09%（20/57）的妊娠率高于对照组的64.91%（37/57）和17.54%（10/57），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗3 个周期期间，观察组不良反应发生情况为：恶心1 例，腹痛1 例，腹泻1 例，头痛1 例；对照组出现腹泻1 例，腹痛1 例；观察组7.02%（4/57）的不良反应发生率与对照组的3.51%（2/57）相较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组排卵率、妊娠率及安全性比较 例（%）

3 讨论

PCOS 不孕症可占据女性无排卵性不孕总数的75%，作为一类以内分泌失调、代谢异常为主要表现的排卵障碍性疾病，大部分患者能够通过调节内分泌、促进优势卵泡生长以取得妊娠的效果［5］。但目前PCOS 不孕症的治疗方案仍无定论，治疗药物多样，寻找安全、有效的治疗方案十分重要［6］。

本研究对比盐酸二甲双胍片联合炔雌醇环丙孕酮治疗和炔雌醇环丙孕酮单独治疗的效果，在雌孕激素水平的比较上发现，观察组患者治疗后的E2、FSH 水平改善更佳。炔雌醇环丙孕酮主要成分是醋酸环丙孕酮、炔雌醇，作为一类复合口服避孕药，其直接作用于子宫内膜，抑制子宫内膜的过度增生，对雄激素、促性腺激素、LH、雄激素激活相关蛋白等有抑制作用，竞争性结合雄激素受体，降低卵巢源性雄激素水平，改善雄激素过高引起的多毛、痤疮等临床症状，多数研究表明，其单独治疗的效果并不理想［7］，本研究对照组患者雌孕激素有一定的改善，但改善效果不如观察组的原因，如周知等［8］的研究发现，单独使用炔雌醇环丙孕酮的LH、E2及FSH 等激素水平的改善效果明显差于联合用药。二甲双胍为国内外2 型糖尿病首选治疗药物，在糖尿病的药物治疗中占据重要地位，有可靠的降糖效果和良好的耐受性［9］。由于胰岛素抵抗、糖代谢异常和生殖功能障碍是PCOS 不孕症主要的疾病表现和病理基础［10］，二甲双胍作为一类胰岛素增敏剂，能够抑制肝脏葡萄糖的分泌，同时能够影响PCOS 不孕症患者颗粒细胞的分泌功能，调节FSH、E2及黄体酮等激素表达平衡，促进卵泡发育和排卵［11］，表2可见观察组患者成熟卵细胞数目明显高于对照组，说明二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮从不同途径、不同靶点改善患者胰岛素抵抗和内分泌失调，最终达到调节内分泌、创造排卵有利条件的目的，使得观察组排卵率、妊娠率优于对照组。覃庆媛等［12］纳入84 例PCOS 不孕症患者进行相似研究，发现联合用药排卵率和妊娠率分别为73.81%、52.38%，明显高于单独用药的52.38%和28.57%，本研究观察组的妊娠率和排卵率不同于其观察组结果，可能与排卵和妊娠受多种因素影响有关，但可以说明联合用药疗效较单独用药更为显著。在安全性方面，联合用药并未明显增加不良反应，安全性可靠。

综上所述，二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮可有效调节PCOS 不孕症患者雌孕激素水平，改善内分泌失调和胰岛素抵抗症状，有利于排卵和妊娠，且安全性可靠，可作为PCOS 不孕症治疗的较佳选择。