Peutz-Jeghers综合征研究进展

陈志祥 孟立娜

浙江中医药大学附属第一医院消化科(310006)

Peutz-Jeghers综合征(PJS)是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其发病率约1/20万[1]，其中50%的患者伴有家族史，临床上可见皮肤黏膜黑斑以及胃肠道多发息肉，且消化道息肉有恶变的风险，恶性肿瘤的发生率可高达20%[2]，还会增加其他系统恶性肿瘤的发生率。事实上，如缺乏适当的医疗监督，PJS患者累积癌症的风险高达93%[3]。本病在国内少见，临床医师对其认识尚存不足，故本文就PJS的研究进展作一综述。

一、发病机制

研究表明位于人体19号染色体短臂(19p13.3)的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11(LKB1/STK11)基因的钝性突变为PJS主要的致病原因。LKB1基因是一种抑癌基因，其表达的LKB1蛋白是一种cAMP依赖的蛋白激酶，通过磷酸化作用调控细胞分化，对维持细胞增殖、凋亡、胚胎、血管发育、细胞极性等细胞功能至关重要。Chen等[4]的研究发现具有致病作用的LKB1基因种系突变是中国家族性PJS患者的常见病因，LKB1基因启动子区甲基化可能导致了胃肠道息肉的癌变。

LKB1基因调控细胞增殖的主要机制是通过p53依赖的途径调控Rb蛋白的磷酸化水平而实现的[5]，其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是LKB1主要的下游激酶，具有感知机体能量状态并维持机体能量代谢稳态的作用。George等[6]的研究表明LKB1可能是调节p53依赖的细胞凋亡的信号转导分子之一，其功能缺失可导致肠上皮细胞凋亡缺陷，这种缺陷是PJS患者胃肠道多发良性错构瘤性息肉的始发因素，并最终导致向恶性肿瘤转变。Jiang等[7]的研究发现PJS相关的STK11突变体会产生一种截短蛋白，该截短蛋白会导致p53活性下调，增加癌症发生风险。

LKB1和其同源类似物在不同的模型系统中对细胞极性均起有调节作用。细胞极性丧失是上皮-间质转化(EMT)的标志之一，钟超等[8]的研究表明LKB1可能通过调控EMT从而影响PJS错构瘤的形态改变以及纤维化进程，LKB1缺失的细胞将发生EMT改变，使细胞增殖和迁移能力增强，提示EMT可能成为PJS新的治疗靶点。

目前在PJS患者中已发现了超过400个基因突变[9]。基因的杂合性缺失、移码突变或无义突变使LKB1氨基酸改变或产生截短蛋白，异常的LKB1蛋白激酶不能被正常磷酸化而失去抑瘤功能，进而导致胃肠道息肉形成以及多器官恶变风险增加。Tchekmedyian等[10]发现具有LKB1基因截短突变者可能会发生严重的并发症，手术次数增多且更易患癌症。

二、PJS的临床特征

PJS以广泛分布的皮肤黏膜黑斑和胃肠道多发息肉为临床特征。PJS黏膜黑斑多呈浅棕色，颜色均匀，通常小于5 mm，常见于唇、齿龈、颊黏膜、口、鼻、眼周围，也可分布于小阴唇、龟头等外生殖器。目前尚无PJS患者皮肤黏膜色素沉着恶变的报道[11]。

PJS息肉分布于全消化道，最常见于小肠，其次为结直肠、胃，其中小肠息肉检出常见部位依次为近段小肠(十二指肠和空肠上段)、中段小肠、远段小肠[12]。息肉随着年龄增长而逐渐生长，并可引起急慢性腹痛、肠扭转、肠套叠、肠梗阻、胃肠道出血等严重并发症，其中以小肠套叠最常见，还可出现肛门息肉脱垂[13]、胆管梗阻[14]等少见并发症。研究表明，PJS患者从出生至20多岁时发生肠套叠的风险高达50%，导致肠套叠的息肉直径一般>15 mm，其中95%的肠套叠发生于小肠，多数需接受手术治疗[15]。PJS的表现形式多样，存在体征分离现象，有黑斑而无消化道息肉、无黑斑有消化道息肉、又有黑斑又有消化道多发息肉这三种临床表现[16]。因此，对于临床上仅有消化道多发息肉或仅有黑斑症状的患者，家族史显得格外重要。

多数PJS的病理类型为错构瘤，少数为腺瘤、增生性、炎性、幼年性息肉或多种类型息肉并存，可伴发消化道外其他部位的错构瘤[17]。既往认为PJS息肉恶变途径为错构瘤-腺瘤-腺癌，但随着研究地不断深入，发现PJS的息肉病理多数为腺瘤，这与典型的错构瘤-腺瘤-腺癌恶变途径不符，因此可能存在另一条恶变途径，即腺瘤-腺癌，但尚需大样本量研究进一步证实[17-18]。据报道，PJS患者胃肠道癌变风险升高，累积癌症风险依次为结直肠(39%)、胃(29%)、小肠(13%)[19]。此外，PJS容易并发消化道外恶性肿瘤，如女性生殖细胞瘤、男性睾丸支持细胞瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等，其中乳腺癌的发生常伴随胃肠道癌症的发生，患胰腺癌的相对风险为正常人的132倍[20]。因此，临床上应对PJS患者进行及时地监测随访，早发现、早治疗，从而改善预后。

三、PJS的诊断与治疗

1. 诊断方法进展：PJS主要通过家族史、临床特征、影像学以及内镜下胃肠道息肉进行综合诊断。一般影像学检查包括腹部B超、CT、MRI、消化道造影、胃肠镜。对于较难发现的小肠息肉，目前主要通过多层螺旋CT(MSCT)、小肠CT造影(CTE)、磁共振小肠造影(MRE)、胶囊内镜、气囊辅助小肠镜(BAE)等手段进行检查。冯瑞等[21]的研究对29例患者进行MSCT检查，结果显示MSCT对息肉的检出率高达96.6%，对PJS病灶的定位、定性、鉴别诊断和随访具有较高的应用价值和可行性。CTE和MRE检测小息肉(约5 mm)的敏感性高于消化道造影，亦可用于检测>5 mm的息肉。对于5～15 mm 的息肉，MRE和内镜检查的一致性为72.6%，而对于>15 mm的息肉，两种检查方法的符合率为93%[22]。有研究推荐胶囊内镜作为监测小肠息肉的首选检查。胶囊内镜可检出<5 mm的息肉，对于6～10 mm的息肉，胶囊内镜的检出率高于其他影像学检查，但对于>10 mm的息肉，胶囊内镜与其他影像学检查无明显差异[23]。BAE具有安全性高、可重复检查、检查效果确切等优点，可对整个胃肠道进行检查，对PJS息肉的大小、形态、位置的判断准确，可发现套叠的肠管并尝试进行复位[22]，并能对内镜下发现的息肉进行治疗。陈燚等[24]将小肠充气螺旋CT三维重建这项新技术用于PJS诊断，结果发现CT经肛充气灌肠对需要临床干预的病灶的检出率为88.2%，对临床小肠进镜方式的选择具有指导价值。

2. 治疗现状：目前对息肉的治疗多采用内镜下切除，必要时行外科手术治疗。手术治疗的适应证包括：①出现肠套叠或肠梗阻等并发症者；②消化道出血者；③内镜下无法摘除的较大的息肉，如>2 cm的小肠息肉或>1.5 cm的结直肠息肉；④小肠息肉广泛密集存在者；⑤怀疑癌变者。手术的主要方式包括肠段切除术、肠段切开息肉摘除术、腹腔镜联合小肠镜息肉切除术、术中内镜联合肠段切除术等。PJS患者通常需接受多次手术治疗，易引起短肠综合征、肠粘连等并发症，影响患者术后的生活质量。对于已确诊的PJS，建议对>1 cm的息肉进行干预治疗。BAE对既往较难处理的小肠息肉有重要的临床意义。李明雪[25]对200例PJS患者行650次BAE检查和治疗，结果显示110例(84.6%)患者未再出现并发症，避免了外科手术，说明BAE镜下切除PJS息肉是一种安全有效的治疗手段。

PJS的治疗药物以选择性环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)抑制剂和雷帕霉素为代表。洪丽莉等[26]对26例PJS结肠息肉患者采用塞来昔布联合电子结肠镜下高频电凝电切术治疗，结果显示治疗24个月后息肉的平均数目和直径>1 cm的息肉数目明显减少；单纯高频电凝电切治疗组部分PJS息肉出现异变的趋势，联合塞来昔布后该趋势降低。王石林等[27]针对性地对PJS患者采用局部治疗(内镜)+解救治疗(手术)+预防治疗(药物干预)的临床综合治疗模式，即首先对PJS患者进行内镜检查和治疗，对镜下治疗困难者或出现并发症者进行开腹手术，随后再口服塞来昔布治疗6～9个月。初步证明这种临床综合治疗模式对PJS的治疗是积极、安全、有效的，可为PJS的临床规范性治疗提供有益的参考。

段福孝等[28]回顾性分析295例PJS患者发现，PJS可根据黑斑出现年龄和初治年龄分成早发型和迟发型2种亚型：黑斑出现年龄<3岁和(或)初次治疗年龄<14岁的患者定义为早发型，黑斑出现年龄≥3岁和(或)初次治疗年龄≥14岁的患者定义为迟发型。迟发型PJS患者临床症状出现和治疗时间较晚，且病情更重，需更多的内外科干预。因此，建议对迟发型患者在治疗上应更积极、内镜检查随访的次数更频繁。

四、PJS的随访与监测

美国ACG指南建议PJS患者及其一级亲属应进行规律随访：① 8岁后每3年行胃镜检查、全消化道钡餐造影、结肠镜检查。② 30岁后每年行腹部B超检查，了解肝脏、胰腺、肾脏等情况。有条件者每2年行超声内镜检查1次。③男性患者14岁后每年行睾丸检查1次。④女性患者25岁后每年行盆腔检查了解子宫、卵巢情况，每年行乳房检查(详见表1)[29]。关于胃肠道随访，目前各研究结果不一。有研究指出，基础内镜检查应在患者8岁时进行，如发现明显息肉，每3年随访1次，若无息肉则18岁再次行检查，此后每3年1次，或随症状情况缩短周期，并于50岁开始将间隔缩短至1～2年[23]。多重连接依赖性探针扩增试验(multiplex ligation-dependent probe amplification assay, MLPA)[30]以及Sanger测序[31]可检测STK11基因突变，这两项技术为PJS的诊断提供了有效的基因检测技术，尤其是对家族史阴性的PJS患者。

表1 PJS患者的监测[29]

*基础内镜检查在患者8岁时进行，如发现明显息肉，每3年随访1次，若无息肉则18岁再次行检查，此后每3年1次，或随症状情况缩短周期

五、问题和展望

PJS患者早期如何进行治疗以及如何减少息肉复发仍存在许多争议，目前国内外缺少大样本研究证实药物治疗的可靠性，且具体应用缺乏统一标准，PJS肿瘤发生率高，如何进行有效监测和预防，上述问题均是未来研究的重点。随着临床上PJS样本数量的增加以及人类基因组和蛋白组计划的研究进展，PJS这一遗传病有望得到更好的诊治。