半全视网膜激光光凝术治疗阈值前和阈值期早产儿视网膜病变的疗效

曹 贺，张 璐

0引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)是未成熟的视网膜血管在发育过程中由于新生血管和纤维增生导致的病变，低孕周、低出生体质量为高危因素，是引起早产儿致盲的重要原因之一[1]。临床上阈值前期和阈值期ROP病情发展迅速，如不及时干预治疗会引起后极部视网膜脱离、黄斑皱襞牵引或晶状体后纤维增生等不良后果[2-5]，因此该类型疾病的早期诊断和干预治疗尤为重要[6-8]。目前国内外研究一致认为，全视网膜激光光凝术通过改善阈值前期及阈值期视网膜缺氧状况、抑制新生血管因子的生长进而控制ROP进展[9-15]。不足之处在于光凝导致的视网膜外层细胞凋亡会引起远期的视野缺损、近视、高度近视和散光等并发症[16]。因此，如何在有效控制该期ROP进展的条件下，将无血管区的光凝范围最小化、探讨治疗该期病变的最小光凝范围及临床疗效，尚待深入研究。现将本研究得出的结果报告如下。

1对象和方法

1.1对象选取2016-03/2018-03在我院新生儿中心住院筛查确诊为阈值前和阈值期ROP且行半全视网膜激光光凝治疗的患儿25例46眼纳入研究。46眼中，Ⅰ区病变20眼，Ⅱ区病变26眼。男女比例为16∶9，男16例30眼(64%)，女9例16眼(36%)。出生胎龄25～34(28.19±3.23)wk；出生体质量676～2031(1219.65±303.27)g。其中单胎23例 44眼，双胎 2例2眼，所有的手术病例均按照严格的适应证。阈值前病变组24眼，平均出生胎龄28.93±3.27wk，平均出生体质量 1251.46±276.43g，治疗时矫正胎龄36.35±1.46wk；阈值病变组22眼，平均出生胎龄29.01±2.35wk，平均出生体质量1267.37±289.56g，治疗时矫正胎龄37.18±1.09wk。两组患儿平均出生胎龄、平均出生体质量之间比较，差异无统计学意义(t=1.35、2.61，P>0.05)；两组患儿治疗时矫正胎龄比较，差异无统计学意义(t=2.09，P>0.05)。排除标准：(1)经全身检查、眼部RetCam Ⅱ及间接眼底镜检查确诊为家族性渗出性视网膜病变家族史、其他眼底病变、Norrie病变；(2)后极部急进性早产儿视网膜病变(aggressive posterior ROP,AP-ROP)；(3)糖尿病、严重心脏疾病、血液系统疾病、呼吸性疾病、肝肾功能异常及败血症等严重危及患儿生命的疾患。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1眼底筛查通过新生儿科和眼科医师诊断后需实施眼底筛查的患儿，使用复方托吡卡胺滴眼液双眼散瞳后，采用盐酸奥布卡因滴眼液对双眼进行表面麻醉，小儿开睑器开睑。以双目间接检眼镜和28D透镜，配合巩膜压迫器加压分别检查眼底及周围视网膜，采用广角数码视网膜成像系统 (RetCam Ⅱ)对眼底进行拍照，记录眼底尤其是周边视网膜血管末端发育范围，检查结果符合阈值前和阈值期ROP的诊断。阈值病变(threshold disease)为Ⅰ区和Ⅱ区的3期病变，相邻病变连续至少达5个钟点，或间断累积达8个钟点。Ⅰ型阈值前病变(pre-threshold)包括I区伴有附加病变的任何一期病变、Ⅰ区不伴附加病变的3 期病变、Ⅱ区伴附加病变的2期或3期病变；2型阈值前病变包括Ⅰ区不伴附加病变的1期或2期病变、Ⅱ区不伴附加病变的3期病变。附加病变(plus disease)指后极部至少2个象限出现视网膜血管扩张、迂曲，严重的附加病变还包括虹膜血管充血或扩张、瞳孔散大困难(瞳孔强直)，玻璃体可有混浊[17-20]。

1.2.2 半全视网膜光凝范围及光斑能量设定传统光凝范围为Ⅰ区以外的360°从锯齿缘到嵴之间的无血管区，但不包括嵴[20]。本研究保留Ⅰ区及其颞侧2个视乳头直径(papilla diameter，PD)区域不接受光凝，嵴后有棉絮状改变，嵴上和嵴后也需光凝。光斑能量设定与传统方法设定相同，从110mW开始,曝光时间200ms,每个光斑之间相隔半个光斑距离，以Ⅲ级光斑强度使视网膜产生灰白反应为宜。

1.2.3手术方法确诊后与家长签署病情告知和手术同意书后48h内接受激光光凝治疗。所有患儿均在全身麻醉下采用波长为810nm的Iridis激光机经20D双目间接检眼镜输出，对患眼在充分散瞳条件下，给予心电、血氧监测，辅以手术护士和麻醉医生协助。基本步骤：(1)术前5min行4mg/mL盐酸奥布卡因滴眼液角结膜表面麻醉；(2)手术护士双手手掌轻轻夹住患儿头部两侧，使其固定；(3)进行半全视网膜光凝治疗，设置激光能量110～450mW，起始能量110mW，治疗过程中逐渐增加至光斑呈灰白色，曝光时间200ms，间隔 0.5个光斑直径为1个光凝点；(4)随访42～881(平均362±59.6)d，首次行光凝术后2wk内，观察病变有无进展、 血管嵴发展及 Plus 病变加重等情况，如有，则进行颞侧2PD直径区域重复光凝治疗。

光凝疗效评价：主要包括近期和远期指标。(1)近期指标：光凝术后2wk内，主要观察病变消退情况，术后激光反应良好者表现为附加病变消退、血管嵴消失、光凝斑融合成色素斑块；(2)远期指标：光凝术后3mo后，观察是否出现视网膜不良结构，包括后极部视网膜脱离、晶状体后纤维血管膜和后极部视网膜皱襞。

统计学分析：使用统计学软件SPSS20.0进行统计学分析。采用独立样本t检验和Fisher确切概率法检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1光凝术后效果分析1次光凝后病变完全消退38眼(83%)；进展期8眼(17%)，经Ⅰ区颞侧2PD区域补全激光光凝治疗，二次光凝治疗时间在首次治疗术后33～45d，病变完全消退。未出现局部纤维增生、局限性视网膜脱离等严重并发症。

阈值前病变组24眼中，病变完全消退22眼(92%)；病变进展2眼(8%)。阈值病变组22眼中，病变完全消退16眼(73%)；病变进展6眼(27%)。两组病变完全消退率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。阈值期前病变组接受半全视网膜激光光凝术的病变消退比例明显高于阈值病变组。

2.2光凝术后并发症分析两组患儿患眼术后均未发生眼前节缺血、带状角膜病变、结膜下出血、角膜上皮损伤、白内障、玻璃体积血、系统性疾病等并发症。

3讨论

随着国内外ROP筛查和治疗的规范化推广，早期发现并在时间窗内及时干预，使得该病的致盲率大为降低，减少了患儿失明风险[20-21]。对视网膜无血管区进行激光光凝术可以破坏患儿视网膜的无血管区，减少视网膜的代谢需氧量，消除视网膜的缺血，降低视网膜血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，从而抑制新生血管发生发展，进一步终止ROP的进展[22]。

激光光凝术被国内外广泛应用的同时，其远期并发症及局限性也相继被报道，例如：患眼近视、屈光不正、对于急进性ROP等Ⅰ区病变疗效不佳等。抗血管内皮生长因子的玻璃体腔注射术近年来被应用于控制Ⅰ区急进性ROP的进展，但是由于其安全性及远期系统性尚未明了，所以传统视网膜光凝术被公认为是治疗阈值期及阈值前ROP病变的安全、有效疗法。本组46眼经半全视网膜激光光凝治疗，病变消退38眼，首次激光光凝治愈率为83%，二次激光光凝治愈率为100%。25例患儿治疗中及治疗后均未见相关并发症发生，为国内首次报道。国外学者尝试联合应用玻璃体腔内注射抗VEGF药物和Ⅲ区视网膜无血管区激光光凝术治疗阈值期病变，目的在于控制ROP进展的前提下，减少周边视网膜受损面积，少数病例出现视盘萎缩，可能与患儿的眼部发育及抗VEGF的应用有关[9]。由于本研究对传统激光光凝治疗区域提出了首次治疗增加“遗漏区”的尝试，为了消除混杂因素，我们将合并有系统性疾患的患儿排除。目的在于探索减少Ⅱ区后极部小面积激光光凝范围的条件下，ROP病情是否进展。现有结论证实：有8眼(17%)需要接受补全光凝治疗，并且远期预后良好。因此，本研究推论：半全视网膜光凝术可以在控制ROP进展的条件下，减少脉络膜和视网膜瘢痕，更好地保护患儿远期周边视野。激光光凝是应严格掌握适应证，不能过早或过迟激光光凝治疗，而应是“适时”、适度范围激光光凝治疗，减少并发症的发生[23]。

本研究阈值前病变组行激光光凝治疗后，92%的患眼病变完全消退，明显好于阈值病变组的73%。因此，建议对阈值前病变患儿及时行激光光凝治疗，避免进展至阈值病变。本研究中不良预后明显低于国外文献报道[24]，可能与样本量较小且随访时间相对较短有关。应进一步扩大样本，增加随访时间追踪观察。

本研究的局限性如下：(1)纳入样本量有限，未能在大样本的患儿群体开展研究，需要今后进一步深入探讨；(2)本研究尚未纳入合并系统性疾患的ROP患眼，半全视网膜光凝术在特殊患儿群体的应用疗效有待研究。合并系统性疾患的ROP患眼视网膜缺血缺氧更加严重，减少光凝范围是否导致病情进展是今后研究的方向；(3)已排除AP-ROP，现有研究证实,玻璃体腔内注射抗VEGF是首选治疗方法[25]。半全视网膜激光光凝方法联合低剂量抗VEGF药物治疗是否可以应用于AP-ROP，值得探索；(4)本研究中较少比例的患眼(17%)需要二次补全光凝治疗，增加患儿医疗负担，需要和患儿家长充分沟通知情，医疗成本效益分析亦是需要考虑的问题；(5)随访时间有限，患儿远期眼球屈光发育状态、周边视野情况需要增加随访时间，进而验证被保留的非光凝区域是否对提高患眼视野及视功能有显著意义。

综上所述，本研究对阈值前期和阈值期ROP的光凝治疗提出新的治疗尝试，取得一定的治疗效果，所得结果有待今后的前瞻性研究进一步证实。