阿替普酶联合利伐沙班治疗急性肺栓塞临床研究*

姬 峰 ，金 华 ，傅金凤 ，孔 兵 ，吴志燕

（1.山东省妇幼保健院，山东 济南 250014； 2.山东省济南市妇幼保健院，山东 济南 250001；3.山东省青州市人民医院，山东 潍坊 262500）

急性肺栓塞是长期卧床不动、下肢静脉血栓形成或手术创伤等造成静脉或右心血栓栓子脱落，堵塞肺动脉主干及其分支血管而引发的临床综合征，主要症状为咳血、剧烈胸痛、呼吸困难等[1]。该病发病率、病死率均较高，早期诊断与治疗对改善其预后有重要作用。急性肺栓塞的发病机制与血管内皮功能受损及血液高凝状态有关[2]。目前，临床主张其治疗以抗凝及溶栓为主。利伐沙班可抑制血栓形成，目前已广泛用于急性冠脉综合征的二级预防、髋关节或膝关节术后静脉血栓预防、心房纤颤患者脑卒中的预防等，但单用疗效欠佳。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）为糖蛋白，可促进血栓溶解，多用于急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中、急性大面积肺栓塞的治疗[3]。本研究中观察了阿替普酶联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[4]中相关标准，胸部X线摄片显示肺血管纹理区域性变细，有尖端指向肺门的楔形阴影；心电图显示ST段异常；动脉血气分析结果显示肺泡-动脉血压分压差增大；出现胸痛、心悸、气促、咳血、呼吸困难等症状，且伴有发热、心动过速、血压下降、呼吸急促等表现。

纳入标准：经肺动脉CT血管造影检查确诊；符合抗凝、溶栓治疗适应证；入选前均未接受过抗凝、抗血小板治疗。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：伴有其他肺部疾病及血液系统异常；严重肝、肾功能不全；较难控制的高血压；精神疾病；妊娠期或哺乳期。

病例选择与分组：选取山东省妇幼保健院2015年1月至2017年12月收治的急性肺栓塞患者98例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各49例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=49）

1.2 方法

两组患者均给予止痛、吸氧、抗感染、卧床休息等常规对症支持治疗，并口服利伐沙班片（德国BayerAG公司，进口药品注册证号H20140132，规格为每片10 mg），每次10 mg，每天1次，持续4个月；观察组患者加用注射用阿替普酶（德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG公司，进口药品注册证号S20110051，规格为每支20 mg）溶栓治疗，单独开辟静脉通路后，微量泵以18 mg/h的速率泵入1 h，观察无明显不良反应后，再以相同剂量微量泵入1 h。

1.3 观察指标与疗效判定标准

肺通气功能：采用德国耶格Master Screen Pneumo肺功能检测仪检测患者血氧饱和度（SpO2）、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）、静息每分钟通气量（VE）及潮气量（VT）的变化。

凝血功能：抽取患者空腹静脉血各2～3 mL，采用CA-7000型自动凝血分析仪（日本Sysmex公司），以酶联免疫吸附法检测血清D-二聚体（D-D）含量，以凝固法检测纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血活酶时间（APTT），试剂盒均由北京奥维亚生物技术有限公司提供，严格按说明书操作。

疗效判定[4]：显效，胸痛、咳血、呼吸困难等症状消失，影像学检查栓塞征象消失；有效，上述症状有所缓解，栓塞征象有所改善；无效，症状及影像学检查结果无明显改变。总有效=显效+有效。

不良反应：观察患者皮下出血、牙龈出血、消化道出血、血尿等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行 χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。观察组出现皮下出血1例，牙龈出血2例，不良反应发生率为6.12%；对照组出现皮下出血2例，牙龈出血、消化道出血各1例，不良反应发生率为8.16%；两组不良反应发生率相当（χ2=0.154，P=0.695>0.05）。

3 讨论

急性肺栓塞发生的诱因较多，如长期卧床不动、血栓性静脉炎、手术、心脏病等，抗凝、溶栓是临床常用治疗方法。

表2 两组患者SpO2，PETCO2，VE，VT水平比较（±s，n=49）

表2 两组患者SpO2，PETCO2，VE，VT水平比较（±s，n=49）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。表3同。

组别SpO2（% ） PETCO2（kPa） VE（L/min） VT（mL）对照组观察组t值P值治疗前81.28±9.76 81.31±9.79 0.015 0.988治疗后90.32±12.46*97.51±14.92*2.589 0.011治疗前6.84±1.02 6.81±0.98 0.148 0.883治疗后5.76±0.75*4.39±0.42*11.156 0.000治疗前5.12±0.32 5.15±0.36 0.436 0.664治疗后6.22±0.48*7.39±0.69*9.744 0.000治疗前342.18±56.17 343.22±56.25 0.092 0.927治疗后405.26±72.19*496.52±92.81*5.433 0.000

利伐沙班可通过内源性和外源性途径选择性抑制Ⅹa因子活性，减少凝血酶生成，从而发挥抗凝作用[5]。汤丽萍等[6]的研究显示，对于急性非大面积栓塞且循环较稳定的急性肺栓塞，给予利伐沙班抗凝的疗效较好(总有效率达80%)。该药起效快、生物利用度高、半衰期短，且不需要根据患者年龄、性别、体质量及肾功能状态调整剂量，出血风险较低。但该药对病情加重者疗效欠佳，应用较局限。

表3 两组患者 D-D、FIB、PT、APTT水平比较（±s，n=49）

表3 两组患者 D-D、FIB、PT、APTT水平比较（±s，n=49）

组别D-D（mg/L） FIB（g/L） PT（s） APTT（s）对照组观察组t值P值治疗前2.78±0.93 2.72±0.88 0.328 0.744治疗后2.11±0.68*1.53±0.39*5.179 0.000治疗前5.29±1.42 5.23±1.37 0.213 0.832治疗后7.02±1.64*9.15±2.06*5.663 0.000治疗前9.12±1.24 9.15±1.26 0.119 0.906治疗后12.82±1.74*16.83±2.29*9.760 0.000治疗前31.05±3.23 31.12±3.27 0.107 0.915治疗后38.69±3.72*48.32±4.39*11.715 0.000

表4 两组患者临床疗效比较[例（%），n=49]

rt-PA是近年临床使用的新型溶栓药物，其选择性地与血栓表面纤维蛋白结合，激活纤溶酶原，促使其转化为纤溶酶，从而促进血栓溶解。与其他溶栓药相比，rt-PA对整个凝血系统成分的系统性作用轻微，安全性较好[7]。有研究表明，血流淤滞、血液高凝及静脉内皮损伤等综合因素作用可导致血栓形成，血栓脱落后堵塞肺动脉可引起急性肺栓塞[8-9]。在血液高凝状态下，D-D作为交联纤维蛋白的降解产物，能增强纤维蛋白原溶解，降低FIB水平，同时大量血小板聚集，使外源性凝血因子的APTT及内源性凝血因子的PT明显缩短[10-11]。本研究结果显示，两组治疗后D-D水平均明显降低，FIB水平均明显升高，PT及APTT均明显延长，且观察组均优于对照组，观察组总有效率也明显高于对照组，这与王光权等[5]报道的结果相似。可见，rt-PA联合利伐沙班疗效良好，有利于改善凝血功能。

急性肺栓塞患者肺动脉循环改变，导致机体动脉血气指标出现异常改变，进而影响肺通气功能[12]。本研究结果也显示，两组治疗后SpO2，VE，VT水平均较治疗前明显升高，且观察组高于对照组；PETCO2水平明显降低，且观察组低于对照组。可见，rt-PA联合利伐沙班可改善肺通气功能，原因在于两药联用能加快血栓溶解，改善凝血功能及促进肺动脉循环，使机体动脉血各指标恢复正常。两组不良反应发生率相当，且均较低，与卢蓉等[13]报道结果相似，说明联合用药案较安全，但需注意，溶栓治疗过程中应严格控制“时间窗”，其适用于发病2周内的急性肺栓塞，且需排除溶栓禁忌证。

综上所述，阿替普酶联合利伐沙班治疗急性肺栓塞，有利于改善肺通气及凝血功能，且不增加不良反应。