IgG4相关性疾病膀胱受累一例

熊洋洋，杨曦玥，乔 琳，彭琳一，蒋 颖，张 文，曾小峰，张奉春

作者单位:100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院消化内科(熊洋洋)，内科(杨曦玥)，风湿免疫科(乔琳、彭琳一、蒋颖、张文、曾小峰、张奉春)

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD) 是一种多系统受累的自身免疫性疾病，以血清IgG4 水平升高、受累病灶浆细胞浸润伴IgG4 高表达和纤维化等为特征。IgG4-RD 的泌尿系统损害常见于肾脏、输尿管，累及膀胱者罕见，通过检索PubMed、Embase、SinoMed、万方数据库及中国学术期刊网络出版总库等数据库，发现国外仅3 例IgG4-RD 累及膀胱的报道，未见国内报道。现报道一例以尿频、尿急、排尿困难为临床表现，影像学发现膀胱肿物，病理诊断为IgG4-RD，并进行相关文献复习和总结，以进一步提高对本病的认识，供国内学者参考。

1 病历摘要

患者女，73 岁，因“反复尿频、尿急1年，发现膀胱肿物1月” 于2017年10月16日入院。患者1年前无明显诱因反复出现尿频、尿急、尿痛，伴发热，体温最高40 ℃，畏寒、寒战，无腹痛、腰痛、血尿、尿量减少、尿中泡沫增多，当地医院予抗感染治疗后好转。1月前再发尿频、尿急、尿痛，伴排尿困难，无发热、腰痛、血尿等，当地医院完善血常规、肝肾功未见明显异常。尿细胞涂片见可疑癌细胞。计算机断层尿路造影(computed tomography urography，CTU) 示膀胱右前壁类圆形充盈缺损，双侧腹膜后弥漫密度增高影，包绕腹主动脉，双侧膈角后、腹膜后、主动脉旁、双侧髂血管走行区多发淋巴结肿大。PET/CT 示膀胱下前壁占位，大小约14 mm×15 mm×13 mm，最高SUV 值为11.5(图1)，双侧髂血管旁、腹膜后、双侧膈角后方多发肿大淋巴结。为明确诊断收入院。病程中有口干、眼干症状。既往史:诊断支气管哮喘10年，近1年口服泼尼松5 mg 每日1 次及布地奈德雾化吸入治疗。个人史、婚育史无特殊。家族史:奶奶、叔叔均患支气管哮喘。体格检查:浅表淋巴结未及肿大。双侧腮腺未见肿大，无触痛。双肺呼吸音粗，双肺可闻及哮鸣音。腹软，无压痛、反跳痛，双肾区叩击痛阴性，肠鸣音正常。

图1 PET/CT 示膀胱下前壁占位，大小约14 mm×15 mm×13 mm，最高SUV 值为11.5

诊治经过:入院后查血常规:WBC 计数9.59×109/L，中性粒细胞比例45.7%，嗜酸性粒细胞计数2.15×109/L，HGB 124 g/L，PLT 计数184×109/L。血涂片:EOS% 21% (0 ～7%)，余未见明显异常。尿常规示WBC 500 cell/μl，亚硝酸盐测定(＋)，潜血25 cell/μl。粪便隐血试验(-)。肝肾功能正常。超敏C 反应蛋白(hsCRP) 3.07 mg/L，血沉(ESR) 69 mm/h。中段尿培养:肺炎克雷伯菌ESBL (＋)。血清及尿免疫固定电泳均阴性。肿瘤标记物CEA、CA125、CA153、AFP 均阴性。尿核基质蛋白22 (＋)。泌尿系超声:双肾、输尿管未见明显异常；膀胱底部见低回声，大小约2.2 cm×3.3 cm×3.1 cm，形态规则，边界尚清，未见明确血流信号。予左氧氟沙星抗感染治疗4 d 后复查尿常规正常。经尿道行膀胱镜检查，镜下见膀胱黏膜光滑，未见明显肿物，予膀胱颈6 点、12 点及三角区取多点组织送病理活检。病理示被覆鳞状上皮及尿路上皮黏膜显急性及慢性炎，纤维组织显慢性炎，黏膜下见较多淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，可见静脉炎(图2)。免疫组化:AE1/AE3 (＋)，CD3 (＋)，CD20 (＋)，CD138(＋)，CD38 (＋)，IgG4/IgG＞40%。遂转入免疫内科，进一步完善血总IgE 1 691 KU/L，血IgG 29.53 g/L，血清IgG 亚 类 测 定:IgG1 11 300 mg/L，IgG2 4 510 mg/L，IgG3 1 980 mg/L，IgG4 36 700 mg/L。抗核抗体 (ANA)、抗可提取核抗原抗体 (抗ENA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗抗磷脂抗体谱及补体均阴性。真菌过敏原检测(包括烟曲霉、特异青霉、多主支孢、白假丝酵母、链格孢及长蠕孢) (-)。痰培养、抗酸染色(-)。血结核T 细胞斑点试验64FC/10S6MC。结核菌素试验(PPD)、血巨细胞病毒(CMV) (-) DNA 及EB 病毒-DNA 检测均(-)。胸部CT 示双肺多发淡片、索条影(图3A)，双肺多发支气管管壁增厚，左肺下叶基底段支气管扩张伴淡片影，双侧颈根部、腋下及纵隔多发肿大淋巴结。眼眶增强核磁示双侧眼外直肌增粗，增强可见强化，双眼眶上方肌椎外可见条状异常强化，双侧泪腺增大，双侧腮腺增大伴多发长T2 信号。

图2 膀胱组织病理示黏膜下较多淋巴细胞、浆细胞及散在嗜酸性粒细胞浸润，伴静脉炎

依据2011年提出的IgG4-RD 诊断标准[1]:(1) 临床检查显示一个或多个器官存在典型的弥漫性/局限性肿大或团块；(2) 血液学检查示血清IgG4 水平增高(≥1350 mg/L)；(3) 组织病理学检查示显著的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化改变；IgG4＋浆细胞浸润；IgG4＋浆细胞/IgG＋浆细胞＞40%，且IgG4＋浆细胞＞10 个/每高倍镜视野(HPF)。该患者满足(1) ＋(2) ＋(3)，确诊为IgG4-RD，伴多脏器受累，其中病理明确膀胱受累，系统评估提示泪腺、唾液腺受累、眶周组织受累、腹膜后纤维化/动脉周围炎、肺脏受累、淋巴结受累，计算IgG4-RD 应答指数[2](IgG4-RD responder index，IgG4-RD RI) 21 分。治疗上予口服泼尼松40 mg 每日1 次、霉酚酸酯0.5 g 每日2 次，他莫昔芬10 mg 每日2 次治疗。加用激素及免疫抑制剂治疗后次日尿频、尿急、尿痛症状明显改善，无发热等不良反应。1月后复查影像学示双肺多发淡片、索条影较前好转(图3B)，双侧颈根部、腋下、纵隔及腹膜后多发肿大淋巴结较前减小，腹膜后密度增高影(图3C) 较前略减轻。随访1年，目前泼尼松规律减量至7.5 mg每日1 次，霉酚酸脂0.5 g 每日2 次维持治疗，他莫昔芬应用3 个月后停用。患者病情维持缓解，无不适主诉，复查血清血IgG4 降至4 300 mg/L，总IgE 437 KU/L，血IgG 10.93 g/L，ESR、hsCRP正常；泌尿系超声:双肾、输尿管、膀胱未见明显异常，CTU 示膀胱内未见明确充盈缺损，腹膜后弥漫密度增高影此次未见(图3D)，计算IgG4-RD RI 5 分，较治疗前明显下降。

图3 治疗前后胸腹部CT

2 讨论

IIgG4-RD 由Kamisawa 等于2003年首次提出，是一种近年来逐渐被认识的全身多器官受累的自身免疫性疾病，病因尚不清楚。临床特点为受累器官弥漫性或局灶性肿大、硬化，血清IgG4 升高，病理学特征为受累组织中大量淋巴细胞和浆细胞浸润，特别是IgG4 阳性浆细胞浸润，可见席纹状纤维化、闭塞性静脉炎等改变[3-4]。目前尚无IgG4-RD 发病率的确切数据报道，日本学者推测该病的发病率为0.28～1.08/10 万[5]。该病好发于中老年人，中位发病年龄为53 ～60 岁，男性多于女性，比例约为1.98～3 ∶1[6-8]。IgG4-RD 常多器官受累，也可累及单个脏器，北京协和医院多学科联合曾总结346 例IgG4-RD 患者，受累器官中位数为4 (2，5) 个，患者受累器官≥3 个者占74.3%，单器官受累仅占7.5%[8]。本病可累及的脏器包括胰腺、胆道、唾液腺、泪腺、淋巴结、眶周组织、鼻窦、肺脏、皮肤、甲状腺、中枢神经系统 (如垂体等)、胃肠道、肝脏、乳腺、肾脏、输尿管、前列腺等[8-9]。但累及膀胱者罕见，目前国内尚无IgG4-RD 膀胱受累的报道，国外至今仅3 例报道[10-12]，总结国内外4 例IgG4-RD 膀胱受累患者的特点见表1。

病例1 和2 确诊IgG4-RD，病例3 和4 诊断IgG4-RD 可能性大。4 例IgG4-RD 膀胱受累的患者中女性居多，起病年龄偏高，与目前描述的典型IgG4-RD 特征不同[6-8]。该4 例患者的临床表现各不相同，可单一器官受累亦可多脏器受累；可表现为血尿，类似恶性病变表现，亦可无任何临床症状。血清IgG4 水平在病例1 和2 升高，病例3 正常。北京协和医院风湿免疫科建立IgG4-RD 队列研究，张盼盼等[8]对346 例IgG4-RD 患者的发病特点进行总结发现49.7%存在过敏史，89.5%血清IgE 水平升高，32.8%外周血嗜酸性粒细胞比例升高，且与IgG4、IgE 升高呈正相关，提示过敏可能与IgG4-RD 发病有一定关系。本例患者有家族性哮喘史，外周血IgE 及嗜酸性粒细胞比例均升高，不除外过敏与IgG4-RD 发病存在一定相关性。诊断上，4 例患者影像学均发现膀胱区占位，需要与膀胱肿瘤相鉴别。该病临床表现和影像学检查无特异性，有时与膀胱肿瘤难以鉴别，故对于有家族性哮喘病史、外周血嗜酸性粒细胞比例或IgE 升高、IgG4 水平升高或诊断IgG4-RD 者发现膀胱内占位，需警惕IgG4-RD 膀胱受累可能，术前活检病理有助于该病的诊断，避免不必要的膀胱根治手术。

表1 国内外4 例IgG4-RD 膀胱受累患者的临床资料

糖皮质激素为IgG4-RD 的一线治疗药物，2015年IgG4 相关疾病诊断及治疗国际专家共识推荐对于所有活动的、初治的IgG4-RD 患者，首选糖皮质激素进行诱导缓解，除非患者存在糖皮质激素治疗的禁忌证[4]。激素剂量及疗程尚无统一意见，北京协和医院回顾2011 至2016年诊治的346 例患者资料，发现大部分患者(62.7%)初始激素剂量为0.5 ～0.6 mg/ (kg·d)，部分病情严重者 (23.4%) 起始剂量为0.8 ～1.0 mg/(kg·d)，所有患者初始剂量激素治疗2 ～4 周后开始规律减量，至泼尼松≤10 mg/d 维持数年[8]。部分日本专家建议小剂量激素维持3年[4]。国际专家共识指出对于糖皮质激素单药治疗无效或顾虑长期使用糖皮质激素造成不良反应者，在初始糖皮质激素治疗时可联合使用免疫抑制剂，目前报道应用于IgG4-RD 的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等[4]。本例患者(病例1) 应用激素联合霉酚酸酯治疗3月后复查血清IgG4 水平下降，影像学较前好转。病例2 应用利妥昔单抗亦达到良好的效果。

综上，IgG4-RD 是一种自身免疫介导的多器官受累的炎性纤维化疾病，膀胱受累者临床无特异表现，当临床医师发现膀胱肿物时，尤其对于疑似自身免疫性疾病患者，应想到IgG4 相关性疾病可能。建议活检确定IgG4-RD 的诊断，以排除恶性肿瘤和其他模拟IgG4-RD 的疾病。同时IgG4-RD 可累及全身多个系统，应注意筛查和评估。