腹腔热灌注化疗对结直肠癌患者围手术期肝功能的影响

王毅钧　朱洁琼　蔡永昌　邓镇威　李力波　李瑞平

【摘要】 目的：探讨腹腔热灌注化疗（HIPEC）对结直肠癌患者围手术期肝功能的影响。方法：选取2017年6月-2018年6月本院60例结直肠癌住院患者，按照随机数字表法将其分为对照组（n=30）和试验组（n=30）。对照组给予结直肠癌根治术及常规治疗，试验组在对照组基础上给予HIPEC。比较两组肝功能指标和不良事件发生情况。结果：术前、术后第1天，两组白蛋白、总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;术后第7天，两组白蛋白比较差异无统计学意义（P>0.05），试验组总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶均显著低于对照组（P<0.05）;对照组和试验组不良事件发生率分别为16.67%、23.33%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：HIPEC不影响结直肠癌患者围手术期肝功能和不良事件发生率。

【关键词】 腹腔热灌注化疗; 结直肠癌; 围手术期; 肝功能; 不良事件

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC）on perioperative liver function in patients with colorectal cancer.Method：A total of 60 patients with colorectal cancer in our hospital from June 2017 to June 2018 were selected，according to random number table method，they were divided into control group（n=30）and experimental group（n=30）.The control group received radical resection and routine treatment of colorectal cancer，while experimental group received HIPEC on the basis of control group.The indexes of liver function and occurrence of adverse events between two groups were compared.Result：Before and on the first day after operation，the levels of albumin，total bilirubin，glutamate aminotransferase and aspartate aminotransferase in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.On the 7th day after operation，the level of albumin in two groups was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05），the total bilirubin，alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in experimental group were significantly lower than those of control group（P<0.05）.The incidence of adverse events in control group and experimental group were 16.67% and 23.33%，respectively，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：HIPEC did not affect perioperative liver function and incidence of adverse events in patients with colorectal cancer.

【Key words】 Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Colorectal cancer; Perioperative; Liver function; Adverse events

First-authors address：Peoples Hospital of Dongguan City，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.08.034

腹腔熱灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一种近年来新兴的腹腔恶性肿瘤辅助治疗手段，是指将含有化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，预防和治疗腹膜的种植转移[1]。HIPEC可效清除或杀灭腹腔残存的游离癌细胞和微小癌灶以改善临床疗效、提高生存率，但同时对腹腔内脏器官功能也存在一定影响[2-3]。本文拟探讨HIPEC对结直肠癌患者围术期肝功能的影响，为患者治疗过程中肝功能的变化提供参考依据，以便对肝损伤进行评估及早期预防。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为前瞻性临床研究，选取2017年6月-2018年6月本院60例结直肠癌住院患者。纳入标准：经病理证实结直肠癌，无严重并发症，术前肝功能无异常。排除标准：术前有明确肝转移且不能手术切除;术前有肝硬化或肝炎致肝功能已有损伤;严重心肺功异常，不能耐受HIPEC。按照随机数字表法将其分为对照组（n=30）和试验组（n=30）。本研究获本院医学伦理委员会审批通过，入组患者均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组给予结直肠癌根治术及常规治疗，试验组在对照组基础上给予HIPEC，研究终点为患者入组后7天。患者于腹腔镜下行结直肠癌根治术后留置腹腔及盆腔灌注管道，同侧管道交叉放置，术后第1、2、3天应用热灌注机（广州保瑞医疗技术有限公司BR-TRU 1型）行HIPEC治疗[4]。灌注液由顺铂（生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20040813，规格：6 mL︰30 mg/瓶）100 mg/m2+氯化钠注射液（生产厂家：石家庄四药有限公司，批准文号：国药准字H13023200，规格：0.9%*500 mL/瓶）4 000 mL配置组成。灌注速度为400 mL/min，灌注温度43 ℃，持续灌注60 min[5-6]。治疗期间给予补液、吸氧、心电监护，治疗后心电监护1 h。治疗结束后开放引流管排空灌注液，保留灌注液1 000 mL后夹闭热灌注管，留置3 h后排空。第3次治疗结束后1 d拔除热灌注引流管。

1.3 观察指标 采用全自动生化检测仪检测术后及术后第1、7天的白蛋白、总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶。统计两组腹腔出血、吻合口瘘、腹腔感染、肠梗阻的发生率。

1.4 统计学处理 使用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组术前肝功能比较 两组术前白蛋白、总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组术后第1、7天肝功能比较 术后第1天，两组白蛋白、总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;术后第7天，两组白蛋白比较差异无统计学意义（P>0.05），试验组总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶均显著低于对照组（P<0.05），见表3。

2.4 两组不良事件比较 对照组发生腹腔出血1例、吻合口瘘1例、腹腔感染2例、肠梗阻1例，不良事件发生率为16.67%（5/30）;试验组发生吻合口瘘2例、腹腔感染3例、肠梗阻2例，不良事件发生率为23.33%（7/30）。两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.417，P=0.519）。

3 讨论

3.1 HIPEC是结直肠癌的有效辅助治疗手段 近年来，随着肿瘤外科技术的发展和综合治疗手段的提高，结直肠癌患者远期生存率较前明显改善[7]。目前认为，术后腹腔内复发是影响结直肠癌患者远期生存率和生存质量的重要因素，而癌细胞直接脱落到腹腔以及手术无法切除干净的微小病灶是结直肠癌患者术后腹腔内复发的主要原因之一[8]。

HIPEC是指将含有化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，达到預防和治疗腹膜种植转移的一项技术。HIPEC最初由美国癌症研究所于1970年用于晚期卵巢癌并大量腹水的治疗[9]。研究表明，HIPEC可以提高进展期胃癌、大肠癌和卵巢癌等腹腔种植转移患者5年生存率10%～15%，治疗恶性腹水有效率高达90%[10-11]。

经过几十年治疗理念和治疗设备的发展，HIPEC已成为肿瘤患者的有效辅助治疗手段之一，并得到临床广泛推广应用。HIPEC的作用机制包括以下几点[12-13]：通过灌注液的机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞;热效应导致肿瘤细胞变性、坏死，发挥直接杀伤效应;热效应与化疗药物协同，增强抗癌药物的渗透性;热效应刺激机体免疫系统产生特异性免疫反应，发挥抗癌效应。

3.2 HIPEC对器官功能的影响 目前大多数关于HIPEC的临床研究都主要关注HIPEC的临床疗效和作用机制，很少涉及HIPEC对器官功能的影响，原因主要是肿瘤患者的异质性较大、不利于临床观察对照。目前认为，HIPEC除了通过以上四个机制发挥抗肿瘤的高效性和持久性外，对肿瘤患者心功能、肾功能、免疫功能和术后认知均有不同程度的影响，但研究HIPEC对结直肠癌患者围手术期肝功能影响的报道较少[14]。

肝脏是人体最大的消化器官，容易受到理化损伤和病原体的影响;肝脏也是结直肠癌患者腹腔转移的最常见器官;手术应激、药物、输血均对肝功能有影响。因此，肝功能损害在结直肠癌患者中非常常见。HIPEC通过经加热后的化疗药物灌注液在腹腔内循环发挥杀伤残留亚临床病灶、预防术后复发及转移的效应，其对围手术期肝功能的影响也不容忽视[15]。基于以下几点，目前学术界关于HIPEC对结直肠癌患者围手术期肝功能的影响尚无定论。（1）通过腹腔内给药的化疗药物浓度通常要比血浆高20～1 000倍，且热效应可增强化疗药物的渗透性，化疗药物通过腹膜直接吸收或淋巴管孔进入体循环，也可以通过腹腔脏器及肠系膜腹膜脏层吸收，理论上可影响肝功能。（2）对于首次腹腔手术患者，由于“腹腔-血浆屏障”的存在，外周血血药浓度比腹腔内血药浓度要低，化疗药物对肝功能的影响有限;同时HIPEC刺激机体免疫系统产生特异性免疫反应，有可能改善器官功能[16]。

本研究结果显示，术后第1天，两组白蛋白、总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;术后第7天，两组白蛋白比较差异无统计学意义（P>0.05），试验组总胆红素、谷丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶均显著低于对照组（P<0.05）。结果提示HIPEC对结直肠癌患者围手术期肝功能无影响，甚至可能改善肝功能，其时效关系和具体机制尚需进一步研究。

3.3 HIPEC治疗结直肠癌的安全性及展望 不论是热效应还是化疗药物对组织器官的损害，都与温度、浓度直接相关。过去的HIPEC主要采用灌注液加热后直接灌入法，由于控温不精准，热效应直接导致器官功能损害发生率高;同时不恰当的置管方式使化疗药物灌注液不能与腹腔充分接触，一方面降低治疗的有效性，另一方面由于某些区域药物浓度偏高加重器官功能损害。经过多年技术的发展，如今的HIPEC已实现测温精度≤0.1 ℃、控温精度≤0.5 ℃的精准控温，流速控制精度≤5%的精准控速;同时通过腹腔内交叉放置灌注管至膈下及盆底的精准定位，使热灌注液体充满整个腹腔，不留治疗盲区，达到最大限度地杀死肿瘤细胞的目的。本研究结果显示，对照组和试验组不良事件发生率分别为16.67%、23.33%，比較差异无统计学意义（P>0.05），提示HIPEC并未增加不良事件发生率，临床可行。个体化治疗是肿瘤综合治疗的目标和方向，如何依据患者个体差异制定个性化HIPEC方案，尤其是灌注液的配方是未来研究的热点。

综上所述，HIPEC不影响结直肠癌患者围手术期肝功能和不良事件发生率。

参考文献

[1]于洪霞，云红，裴炜，等.结直肠癌术后腹腔热灌注化疗的护理[J/OL].中华结直肠疾病电子杂志，2018，7（4）：398-400.

[2]周霖，熊勇，刘海燕.腹腔热灌注化疗用于进展期结直肠癌术后辅助治疗的临床观察[J].中国医学创新，2018，15（19）：54-56.

[3]吴逢清，汪秀云，陈烨.术后腹腔灌注化疗对T4期结直肠癌患者的治疗效果和安全性探讨[J].结直肠肛门外科，2018，24（3）：223-227.

[4]莫燕霞，黄妙玲，莫肖玲，等.腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌患者围手术期的护理研究[J].中国实用医药，2018，13（6）：157-158.

[5]王新涛，段文飞，李吉利.腹腔热灌注化疗对结直肠癌患者细胞免疫功能的影响[J].中国现代普通外科进展，2018，21（2）：141-143.

[6]杨战锋.腹腔镜下结直肠癌根治术后腹腔热灌注化疗联合全身化疗的安全性及可行性[J].实用中西医结合临床，2018，18（1）：50-51.

[7]司保才，刘路光，郝洪波，等.细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗腹膜转移结直肠癌预后列线图预测模型研究[J].中国实用外科杂志，2018，38（1）：105-109.

[8]尹雷，李雅菲，汪代杰，等.腹腔内温热灌注化疗对结直肠癌术后腹腔内复发的预防效果探讨[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25（S2）：58-59.

[9]宋林杰，那兴邦，李松岩，等.腹腔热灌注化疗用于进展期结直肠癌术后辅助治疗的临床观察[J].解放军医学院学报，2017，38（12）：1098-1101.

[10]朱晓锋，林少辉.腹腔热灌注化疗联合腹腔镜根治术治疗结直肠癌的疗效观察[J].实用中西医结合临床，2017，17（8）：126-127.

[11]龙裔宁，邬祖立，陈寅波.腹腔热灌注联合静脉化疗治疗进展期结直肠癌术后患者的临床疗效评估[J].浙江创伤外科，2017，22（3）：492-493.

[12]张日雄，吴祖光，李恩，等.进展期结直肠癌根治术后腹腔热灌注化疗联合全身化疗的临床相关性研究[J].岭南现代临床外科，2017，17（1）：39-42.

[13]张琳，陈瑞云，王志伟.经腹腔镜结直肠癌根治术后早期腹腔热灌注化疗的临床观察[J].中国临床研究，2016，29（10）：1372-1374.

[14]庞黎明，吴卫，李德钢.腹腔内温热灌注化疗对结直肠癌腹腔内复发的防治作用[J].微创医学，2016，11（3）：333-334，374.

[15]周军，韩渊，孙国辉，等.进展期结直肠癌术后腹腔低渗热灌注化疗的安全性和有效性随机对照研究[J].岭南现代临床外科，2016，16（3）：270-274.

[16]邵正萍.腹腔内热灌注化疗治疗结直肠癌的疗效及安全性：Meta分析及临床初期应用安全性[D].杭州：浙江大学，2014.

（收稿日期：2018-08-30） （本文编辑：董悦）