含氟芳氧苯氧丙酸酯类化合物的合成与生物活性

杨子辉

（山东金华海生物开发有限公司,山东 济南251400）

0 前言

自20世纪70年代德国赫斯特公司开发出第一个芳氧苯氧丙酸类除草剂——禾草灵［1-2］以来,已有20种芳氧苯氧丙酸类品种开发上市,最新上市的是安道麦公司用于阔叶科作物田的恶草酸,对抗性禾本科杂草效果优异。1991年上市的炔草酯属于芳氧基苯氧羧酸类选择性内吸传导型茎叶处理除草剂,含有一个手性碳,药效提高并稳定,可防除一年生单子叶杂草,如马唐、稗草、千金子、看麦娘、罔草及狗尾草等,对莎科和双子叶杂草无效［3］,适用于部分旱田作物如小麦、大豆。1998年上市的陶氏益农的氰氟草酯,是第一种针对水稻田禾本科杂草的芳氧苯氧丙酸类除草剂。该类品种的部分不恰当使用,已使部分禾本科杂草对其产生了明显的抗性［4-6］,近年来所报道的稻稗、雀稗等抗性稗草和千金子已经对氰氟草酯产生大面积的抗性。因此,寻求替代的新品种,备受广泛关注［7-8］。

国内外已有部分研究机构设计合成了一些芳氧苯氧丙酸酯类除草剂的新品种,并获得了多个候选品种,如JSW002、JSW021是江苏省农药研究所有限公司开发的含氰基丙烯酸酯结构的芳氧苯氧丙酸酯类化合物,结构式如图1所示。室内除草活性普筛试验表明：两者对禾本科杂草有较好的防除效果［9］,且对大豆、油菜等作物安全,如JSW021在50 g／hm2剂量下对稗草和千金子的抑制率可达97%以上。

图1 JSW002、JSW021的结构式

喹草烯（SYP-1924）是沈阳化工研究院李斌课题组［10］开发的对水稻比较安全的芳氧苯氧丙酸类新化合物,以精喹禾灵（Quizalofop-P-ethyl）为母体,经过结构优化反应后得到。与氰氟草酯和恶唑酰草胺相比,在结构上最大的区别在于引入了两个手性碳。由于其具有成本低、对哺乳动物毒性低的优点,因此,具有一定的市场开发价值,该类化合物的中国发明专利已获授权。李斌等［10］对其异构体进行了合成和活性研究,发现该品种的R构型体在剂量为15 g／hm2时对稗草的抑制率达95%以上,而喹草烯的消旋体对稗草无活性,与R构型体和消旋体对水稻的安全性相当。

刘鹏飞等［11］报道的化合物A在剂量为30 g／hm2时对稗草的抑制率达100%,且对水稻安全。杨子辉等［12］报道的化合物B在剂量为150 g／hm2时对看麦娘和棒头草的抑制率达90%。

SYP-1924、化合物A和B的结构式如图2所示。

图2 SYP-1924、化合物A和B的结构式

本研究采用类似合成法,对炔草酯或氰氟草酯的酯基进行结构修饰,将其酯基以吡啶乙基替换,合成两种芳氧苯氧基丙酸酯类化合物3a和3b。两种化合物的结构经1H NMR和旋光度确证,并通过室内盆栽法评价了两个化合物的除草活性。

1 试验部分

1.1 试剂与仪器

（R）-（＋）-2-（4-羟基苯氧）丙酸,98%,ee值98%,上海毕得医药科技有限公司；2,3-二氟-5-氯吡啶、2,3-二氟-5-氰基苯,阿拉丁试剂有限公司；2-吡啶乙醇,上海毕得医药科技有限公司；其他溶剂和试剂均为市售分析纯或化学纯。

ZF-2型三用紫外仪,上海安亭电子仪器厂；RE-52C型旋转蒸发仪、SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵,郑州长城科工贸有限公司；X-5显微熔点测定仪,郑州南北仪器设备有限公司；核磁共振仪（BRUKER,400 MHz,TMS内标）。

1.2 合成工艺

2,3-二氟-5-氰基苯和2,3-二氟 -5-氯吡啶分别与（R）-（＋）-2-（4-羟基苯氧）丙酸在碱性条件下发生亲核取代反应合成芳氧苯氧丙酸,然后与二氯亚砜反应制备关键中间体酰氯2a和2b,对应的中间体酰氯2a和2b与2-吡啶乙醇在催化剂、傅酸剂存在下进行酰胺化反应合成两种新化合物3a和3b,合成路线如图3所示。

图3 新型芳氧苯氧基丙酸酯类化合物的合成路线

1.2.1 中间体芳氧苯氧丙酰氯（2a或2b）的合成

取1 mol中间体1a或1b于250 mL三口瓶中加入3 mol二氯亚砜,室温溶解后,升温至75℃回流反应5 h,冷却,脱溶除去二氧化硫和氯化氢,得到酰氯2a或2b,直接用于下一步反应。

1.2.2 目标化合物的合成

1.2.2.1 化合物3a的制备

0.123 g（1 mmol）2-吡啶乙醇,1.0 mmol三乙胺,催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）,25 mL二氯甲烷,在冰浴条件下滴加1.2 mmol化合物2a的二氯甲烷溶液,约10min滴完,室温反应5.0 h。反应完毕,有机层水洗,柠檬酸水溶液洗,饱和食盐水洗,干燥,脱溶,粗品经柱层析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝7∶1～5∶1］得到深黄色油状物3a,收率为76.0%。［α］20D＝＋25.33°（c＝1,CH2Cl2）；1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ：1.65（d,J＝6.8 Hz,3H,CH3）,3.28（t,J＝6.6 Hz,2H,CH2Ph）,4.78（q,J＝6.8 Hz,1H,CH）,4.90（t,J＝6.6 Hz,2H,OCH2）,6.82～6.89（m,1H,C6H36-H）,6.89（d,J＝8.8,2H,C6H42,6-H）,6.98（d,J＝8.8 Hz,2H,C6H43,5-H）,7.04（s,1H,pyridine）,7.18～7.23（m,2H,Pyridine,）7.30（d,J＝8.4 Hz,1H,C6H33-H）,7.46（dd,J1＝10.0 Hz,J2＝1.6 Hz,1H,C6H35-H）,8.08（s,1H,5-H pyridine）。

1.2.2.2 化合物3b的制备

0.123 g（1 mmol）2-吡啶乙醇,1.0 mmol三乙胺,催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）,30 mL二氯甲烷,在冰浴条件下滴加1.2 mmol化合物2b的二氯甲烷溶液,约10 min滴完,室温反应2.5 h。反应完毕,有机层水洗,柠檬酸水溶液洗,饱和食盐水洗,干燥,脱溶得浅黄色油状物3b,收率为80.0%。［α］20D＝＋28.50°（c＝1,CH2Cl2）；1H NMR（600 MHz,CDCl3）δ：8.40（s,1H）,7.79（d,J＝2.2 Hz,1H）,7.43～7.58（m,3H）,6.96～7.09（m,4H）,6.78（d,J＝6.8 Hz,1H）,4.50～4.55（m,1H）,3.94（t,J＝6.0 Hz,2H）,2.96（t,J＝6.0 Hz,2H）,1.49（d,J＝6.8 Hz,3H）。

2 目标化合物的除草活性测定

试验目的：在室内普筛目标化合物在供试浓度下对单子叶杂草和双子叶杂草的毒力,评价其除草活性［13］。

靶标为冬季草芥菜、小藜、酸模、看麦娘、棒头草和早熟禾及夏季草稗草,试验浓度为普筛设单一剂量30 g／hm2。

试验过程：用分析天平（精确至0.000 1 g）称取一定质量的原药,用含1%吐温-80乳化剂的丙酮配制成1.0%～5.0%的母液,然后用蒸馏水稀释备用。

取内径6 cm花盆,复合土［V（菜园土）∶V（育苗基质为1∶2）］至3／4处,直接播种6种杂草靶标（芽率≥85%）,覆土0.2 cm,待杂草长至3叶期左右备用,苗前土壤处理种植好杂草后即用于喷雾处理。各化合物按照30 g／hm2剂量在自动喷雾塔施药后,待杂草叶面药液晾干后移入温室培养,25 d后调查结果。

对芳氧苯氧基丙酸酯化合物的除草活性进行普筛,剂量为30 g／hm2,在茎叶喷雾处理,阳性对照是精喹禾灵,普筛结果见表1。

表1 芳氧苯氧基丙酸酯化合物的除草活性

3 结果与讨论

目标化合物3a和3b的合成是有机化学中酯基常见的酰氯与醇反应的方法,该步反应收率均低于80%,可能是底物吡啶乙醇的羟基活性一般,反应中控过程中有副产物生成,经后处理纯化得到产品。

化合物3a和3b在茎叶喷雾处理,在剂量为30 g／hm2时对单子叶杂草有较高的抑制活性,化合物3b对棒头草的茎叶处理抑制率达100%,对罔草的抑制率达80%,与精喹禾灵相当,化合物3a对稗草有一定的抑制率。表明该化合物的初步结构设计是成功的,可作为先导化合物进行优化。

4 结论

通过对炔草酯或氰氟草酯的结构修饰,所合成的两种化合物3a和3b在较低剂量（30 g／hm2）时对单子叶杂草有较好的抑制活性。该类化合物具有一定的研究价值。进一步降低剂量的活性测试正在进行中。