小剂量西地那非联合常规综合治疗对持续性肺动脉高压新生儿血气指标和体循环收缩压的影响

赖 燕，王 华，钱涪萍，刘启洁

（1.成都市郫都区人民医院儿科，四川 成都611730；2.四川大学华西妇女儿童医院儿科，四川 成都610041）

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是一种常见于足月儿或过产儿的危重病症，主要以肺动脉压升高及血管反应性异常为特征，可造成肺小动脉肌层增生、肺小血管痉挛、肺静脉高压等多种病理改变，是新生儿死亡的主要原因之一［1］。相关研究表明，将近0.1%～0.2%的活产儿发生PPHN，患婴病死率可达42.1%［2］。临床治疗新生儿PPHN的关键在于降低肺血管阻力、维持体循环血压、纠正低氧血症及改善呼吸性酸中毒［3］。近年来，西地那非作为一种选择性磷酸二酯酶抑制剂，逐渐应用于新生儿PPHN治疗中，可有效降解环磷酸鸟苷（CGMP），达到改善肺动脉微循环的目的［4］。但临床针对西地那非的使用尚无统一标准，而相关文献报道，新生儿有效剂量为0.3～1.0mg／（kg·次）［5］。 本 文 采 用 小 剂 量（1.0mg／kg）西地那非辅助常规综合治疗用于我院82例PPHN新生患婴研究中，探讨其对患婴的血气指标和体循环收缩压的影响，旨在为临床提供参考依据和数据补充，现将结果进行报告。

材料和方法

1 临床资料

选取2012年9月至2017年9月期间收治于我院新生儿科的患婴82例。纳入标准：符合《新生儿持续肺动脉高压诊疗常规（草案）》［6］关于持续肺动脉高压的诊断标准，经心脏多普勒超声检查确定动脉导管及卵圆孔的血流分流方向，肺动脉压≥75%者；胎龄在36～42周者；产后0～28d新生儿；A pgar评分＜7分者；符合赫尔辛基关于人体受试基本原则，经医院伦理委员会批准，患婴家属自愿签订知情同意书者。排除标准：胎粪吸入综合征、新生儿呼吸窘迫综合征等引发继发性肺动脉高压者；先天性心脏病者；先天肺部发育畸形者；青紫型先天性心血管疾病者。将以上符合入组标准患婴（82例）采用密封信封法的分配原则，运行SPSS19.0统计软件得出随机数字，按照1：1比例随机分为观察组（n＝41）和对照组（n＝41）。两组患婴性别、胎龄及日龄等资料对比，分布均衡，差异无统计学意义（P＞0.05），可比性强。

表1 两组基线资料对比（）

表1 两组基线资料对比（）

组别 n性别男胎龄（周） 日龄（天） 体重（g）女观察组 41 23 18 39.12±2.12 14.25±0.64 3241.12±80.22对照组 41 21 20 39.25±2.23 14.37±0.72 3229.26±84.71 t值／χ2值 0.196 0.271 0.798 0.651 P值0.658 0.787 0.427 0.517

2 方法

对照组依照《新生儿持续肺动脉高压诊疗常规》［6］相关诊疗标准，给予患婴常规治疗。具体包括：应用人工呼吸机给予患婴高通气治疗，纠正酸中毒及碱化血液，控制正常血压和使用正性肌力药物来维持患婴体循环压力，适当给予吗啡等镇静药物，给予一氧化氮吸入（iNO）治疗，采用25%的硫酸镁注射液（江苏华阳制药有限公司，国药准字H32024452，规格：2.5g）负荷量为200mg／kg，采用5%葡萄糖溶液进行5倍稀释后，20min静脉滴注完毕，再以20～150mg／（kg·min）进行维持性静脉滴注治疗，连续治疗3d，治疗过程中密切监测监测心率、血压血氧饱和度及动脉血气分析，定期监测血钙、血镁，维持血镁浓度在3.5～5.5mmol／L。观察组在以上治疗基础上给予小剂量西地那非（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020527，规格：50mg）1.0mg／kg口服治疗，6h／次，用药周期为3d。

3 观察指标

①动脉血气指标和体循环收缩压、肺动脉收缩压检测：于治疗前及治疗3d后，应用血气分析仪（美国i-STAT）测定患婴的动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）；采用心脏彩色多普勒诊断仪（Philips 7500），和三尖瓣返流差间接无创性法进行体循环收缩压（SBP）、肺动脉收缩压（SPAP）测量评估。②临床疗效：依据患婴的SPAP、动脉血氧饱和度及临床症状情况进行疗效评估，分为显效（SPAP≥30mmHg，动脉血氧饱和度≥95%，临床症状明显改善）、有效（SPAP较治疗前下降10mmHg，动脉血氧饱和度较治疗前提高≥10%，症状有所好转）及无效（以上指标均无改善甚至加重）三个等级，记录两组临床总有效率［（显效＋有效）／单组总例数×100%］。③血清生化指标检测：采集治疗前及治疗3d后的两组患婴外周血，经离心分离，取上清液冷藏待检。采用酶联免疫吸附法（ELISA）及配套试剂盒检测血清内皮素（ET-1）、缺氧诱导因子（HIF-1α）、促红细胞生成素（EPO）、N-末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）、C反应蛋白（CRP）及基质金属蛋白酶-2（MMP-2）水平。

4 统计学处理

结 果

1 两组治疗前后的动脉气血指标、体循环SBP和SPA对比

治疗后，两组患婴PaO2显著升高（P＜0.05），PaCO2和SPAP显著降低（P＜0.05），观察组以上指标变化幅度显著大于对照组（P＜0.05）；组间及组内治疗前后的体循环SBP对比，差异无统计学意义

（P＞0.05）。

表2 两组治疗前后的动脉气血指标对比（mmHg，）

表2 两组治疗前后的动脉气血指标对比（mmHg，）

注：与治疗前对比，a P＜0.05

SBP SPAP治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组41 40.25±8.65 81.64±15.64a 56.88±8.21 46.82±5.87a 64.85±10.36 65.21±10.42 62.52±10.64 36.12±7.24a对照组41 40.92±8.76 70.64±10.25a 57.02±8.35 51.02±7.69a 65.12±10.43 64.22±10.27 62.89±10.72 44.36±8.12a t值 0.348 3.767 0.077 2.780 0.118 0.277 0.157 4.850 P值 0.728 ＜0.001 0.939 0.007 0.907 0.783 0.876 ＜0.PaOPaCO体循环组别n 22 001

2 两组临床疗效对比

组间对比临床总有效率发现，观察组显著高于对照组（P＜0.05）。

表3 两组临床疗效对比［n（%）］

3 两组治疗前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平对比

治疗后，两组血清HIF-1α、ET-1、EPO水平显著降低（P＜0.05），观察组下降幅度显著大于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平对比（）

表4 两组治疗前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平对比（）

注：与治疗前对比，a P＜0.05

EPO（U／mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 41 769.25±156.54 316.14±82.66a 238.45±42.84 52.89±8.98a 27.92±6.12 11.25±2.45a对照组 41 772.15±162.84 421.45±93.41a 241.12±43.05 79.21±16.84a 28.11±6.19 17.98±3.86a t值 0.082 5.406 0.281 8.831 0.140 9.426 P值HIF-1α（pg／mL）ET-1（pg／mL）组别n 0.935 ＜0.001 0.779 ＜0.001 0.889 ＜0.001

4 两组治疗前后的血清NT-pro BNP、CRP及MMP-9水平对比

治疗后，两组血清NT-pro BNP、CRP及MMP-9水平显著降低（P＜0.05），观察组变化幅度显著大于对照组（P＜0.05）。

表5 两组治疗前后的血清pro-BNP、CRP及MMP-9水平对比（）

表5 两组治疗前后的血清pro-BNP、CRP及MMP-9水平对比（）

注：与治疗前对比，a P＜0.05

MMP-9（mg／L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 41 678.55±100.25 256.64±50.58a 12.58±2.99 6.58±1.21a 56.85±10.26 36.12±7.52a对照组 41 686.12±105.82 389.15±82.56a 12.62±3.05 8.85±1.86a 57.17±10.52 43.55±8.38a t值 0.333 8.763 0.060 6.550 0.139 4.225 P值NT-pro BNP（pg／mL）CRP（mg／L）组别n 0.740 ＜0.001 0.952 ＜0.001 0.889 ＜0.001

讨 论

PPHN新生患婴常伴持续性缺氧、发绀、轻度呼吸窘迫症状，其病因多与宫内慢性缺氧、围生期窒息、分娩后感染、肺实质性疾病、先天性膈疝等有关［1］。PPHN可直接影响患婴心功能，导致其心房、动脉水平由右向左进行分流，造成右心房进行性衰竭，从而危害其健康生长发育和生命安全［7］。

西地那非是通过拮抗磷酸二酯酶（PDE）活性，有效催化水解cGMP，以延长平滑肌细胞的舒张时间，达到扩张肺部血管，改善局部微循环的目的［2］。陈玲等［5］和王乐男等［8］研究报道称，每6h给予西地那非0.5～1.0mg／（kg·次）治疗PPHN新生患婴最安全、有效。本文采用小剂量［1.0mg／（kg·次）］西地那非辅助常规综合治疗用于新生儿PPHN中发现，观察组的血气指标有明显改善，其SPAP明显降低，而体循环SBP并未发生异常变化，以上改善效果均优于对照组，且观察组的临床有效率显著高于对照组，说明小剂量西地那非辅助可纠正PPHN患婴的缺氧状态，有效降低其SPAP，与赵申等［9］报道相似。同时，西地那非并未对体循环SBP造成一定影响，临床应用安全、有效。李红［10］证实了，西地那非可避免因应用非选择性血管扩张剂造成体循环压力降低，从而降低大脑及其他重要脏器血流灌注减少等风险。

分子学角度分析发现，PPHN发生缺氧性肺小动脉内皮损伤，可造成相关血管活性物质和细胞因子分泌异常［11］。研究发现，PPHN患婴处于缺氧状态时，其机体内HIF-lα呈高水平表达，参与细胞中低氧诱导的特异性应答过程；ET-1受HIF-lα诱导表达在缺氧条件下异常分泌，并与肺血管平滑肌上的内皮素受体结合，促使肺血管发生痉挛，造成肺动脉压升高；而为改善机体缺氧状态，EPO会大量分泌来促进红细胞生成，提高机体血液携氧能力，增强对氧利用率［8］。本文中，治疗3d后，观察组的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平有明显下降趋势，下降幅度较对照组更强，说明小剂量西地那非辅助治疗，可有效纠正PPHN患婴的缺氧状态，利于其肺部局部微循环改善。其次，两组PPHN患婴的血清血pro-BNP、CPR和MMP-9水平均降低，且应用小剂量西地那非辅助治疗的患婴改善效果更佳，提示小剂量西地那非可改善PPHN患婴心功能，有效降低其炎症水平，与李静等［12］报道结果一致。

综上所述，小剂量西地那非辅助常规综合治疗PPHN新生患婴可有效纠正缺氧状态，促进肺部动脉局部微循环，有效改善心功能和机体炎症水平，同时，对患婴体循环收缩压影响小，临床应用安全、有效。