唑来膦酸联合碳酸钙D3及阿法骨化醇对老年高血压合并骨质疏松患者血清CTX、PINP、OC及炎症因子的影响

陈宇宁 魏鹏 丁怡 俞剑

(1苏州大学附属第三医院老年科，江苏 常州 213000；2东南大学附属徐州医院心内科)

骨质疏松(OP)是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病〔1〕。目前该病最为常用的治疗方案为基础钙剂及阿法骨化醇联合抑制骨吸收的药物，而唑来膦酸作为第三代双膦酸盐类药物，是临床应用最为广泛的抑制骨吸收的药物〔2〕。老年OP患者体内的炎症因子水平增高，尤以白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α增高最为常见，这些炎症因子参与了老年人骨代谢的调节〔3，4〕。研究提示，老年人高血压与OP之间存在密切相关性〔5〕，然而国内外对于唑来膦酸如何改善高血压合并OP患者的血清炎症因子及骨转换状况尚未见文献报道。本文主要观察唑来膦酸联合碳酸钙D3及阿法骨化醇治疗高血压合并OP患者体内炎症因子及骨转换标记物的变化情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年1月至2017年12月苏州大学附属第三医院收治的高血压合并OP的患者110例作为研究对象，采用随机数字表法，将研究对象随机分为对照组(n=55)及治疗组(n=55)。两组年龄、绝经女性比例、高血压病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。病例排除标准：继发性OP者；有严重肝肾系统、造血系统的原发性疾病者；近1年内采用激素替代治疗或使用雷洛昔芬、降钙素治疗者。本研究患者自愿参加，入选病例均签署知情同意书，本研究经过医院医学伦理委员会审核并且批准。

表1 两组一般情况比较

1.2 诊断标准 根据2018年中国高血压防治指南：高血压定义为在未服用抗高血压药物情况下收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；若患者既往有高血压史，目前正服用抗高血压药物，即使血压已低于140/90 mmHg仍诊断为高血压。根据2017年原发性OP诊疗指南，使用美国双能X线骨密度仪测量，当骨密度测定T值<-2.5时临床确诊为OP。

1.3 研究方法 对照组：每天口服碳酸钙D3 600 mg(每片含钙600 mg和维生素D3 125 IU，批准文号：国药准字H10950029)及阿法骨化醇0.25 μg(批准文号：国药准字J20030092)。治疗组：在对照组用药基础上，给予唑来膦酸注射液5 mg(规格为100 ml:5 mg，批准文号：进口药品注册证号H20160662)，静脉滴注1次。

1.4 观察指标 ①生化指标的比较：各组患者空腹采集静脉血3 ml，4 000 r/min离心5 min后取上清，采用美国贝克曼公司的全自动生化分析仪分别检测治疗前及治疗1年后血钙、血磷、肾功能(血尿素、血肌酐)的变化情况。②观察不良反应：观察治疗组患者使用唑来膦酸注射液，在输液过程中及输液后有无过敏、发热、恶心呕吐、心悸、胸闷等不良反应发生。③各组骨密度的比较：采用双能X线骨密度测量仪(美国Hologic Discover公司)分别检测两组患者治疗前及治疗1年后，腰椎(L1～L4)、股骨颈(Neck)、股骨大转子(Torch)骨密度值的变化情况，并对骨质增生骨密度进行修正。由同1位技术人员进行治疗前和治疗后的骨密度操作。④骨转换标记物的比较：患者空腹采集静脉血3 ml，离心取上清后，采用电化学发光法分别检测两组患者治疗前及治疗1年后血清Ⅰ型胶原交联C端肽(CTX)、Ⅰ型原胶原N端前肽(PINP)、骨钙素(OC)的变化，试剂盒购于罗氏公司。⑤血清炎症因子的比较：空腹采集静脉血3 ml，离心取上清后，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测两组患者治疗前及治疗1年后的TNF-α、IL-6变化情况，试剂盒购于R&D Systems公司。

1.5 统计学分析 采用SPSS18.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1 治疗前后生化指标比较 两组治疗前及治疗后血尿素、血肌酐、血钙、血磷比较均无显著差异(P>0.05)。见表2。

2.2 治疗前后血清炎症因子TNF-α、IL-6的比较 两组治疗前血清TNF-α、IL-6比较均无显著差异(P>0.05)。对照组治疗后血TNF-α、IL-6稍有下降，但与治疗前相比无统计学差异(P>0.05)。治疗组治疗后血TNF-α、IL-6水平均明显下降，与治疗前及对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组生化指标及血清炎症因子水平的比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

2.3 治疗组使用唑来膦酸后不良反应观察 治疗组有19例(34.5%)在静滴唑来膦酸后3 d内出现发热、流感样症状(寒战、鼻塞、流涕等)、关节痛、肌痛、头痛等，应用非甾体类药物后，症状在随后2～5 d内可自行缓解。此外治疗组未发生肾功能恶化、下颌骨坏死、恶性心律失常等严重不良反应。

2.4 治疗前后骨密度比较 两组治疗前各部位骨密度比较均无显著差异(P>0.05)。对照组治疗后各部位骨密度值稍有增加，但与治疗前相比无统计学差异(P>0.05)。治疗组治疗后各部位骨密度均明显高于对照组及本组治疗前(P<0.05)，见表3。

表3 两组各部位骨密度比较

2.5 两组治疗前后骨转换标记物的比较 两组治疗前各项骨转换标记物比较均无显著差异(P>0.05)。对照组治疗后血PINP、OC稍有上升，但与治疗前相比无统计学差异(P>0.05)。治疗组治疗后血CTX水平明显下降，与治疗前及对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后血PINP、OC水平有所上升，但与治疗前相比无明显差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组骨转换标志物比较

3 讨 论

OP治疗的目的是缓解骨痛症状，提高骨密度，进而减少骨折发生的风险〔6〕。目前公认的骨密度测定方法是双能X线骨密度测量，其检测值可作为OP诊断的金标准〔7〕。但其不能早期发现OP，亦不能及早反映体内骨转换的变化情况，因此对评价治疗药物的疗效存在很大局限。

高血压和OP是老年人最为常见的两种疾病，有报道发现老年人高血压与OP之间存在密切相关性。Paik等〔5〕研究发现，年龄50岁以上的妇女若合并高血压，其股骨颈的骨密度值明显低于未合并高血压组。Van Ballegooijen等〔8〕的研究结果提示，高血压患者体内存在着明显的骨转换指标异常。Kim等〔9〕的研究结果表明，高血压患者体内，各项炎症因子的表达均明显增加，且炎症因子与血压变异率存在密切相关性。

炎症因子是一类在炎症过程中主要由免疫细胞分泌的，高活性、多功能的小分子蛋白质，其可以积极参与炎症反应〔10〕。TNF-a是由激活的单核巨噬细胞分泌的一种具有广泛生物学功能的多肽类细胞因子。血液循环中TNF-a系统的激活程度明显与收缩压和舒张压相关，其在高血压神经内分泌激活、血管内皮损伤等过程中均起到重要作用〔11〕。IL-6是一种由T 细胞、内皮细胞分泌的多效细胞因子，具有致炎效应及细胞保护功能等多种生理学效应〔12〕。本研究结果显示，治疗组使用唑来膦酸，TNF-及IL-6均显著降低，提示唑来膦酸有一定的抗炎作用。

骨转换标志物是骨组织本身的代谢产物，可以有效反映机体短期内骨转换的水平，且其反映骨转换的变化比监测到的骨密度变化提前6个月以上〔13〕。因此检测骨转换标志物的变化有利于OP治疗药物的选择及评估治疗效果〔14〕。CTX是Ⅰ型胶原分解片段在骨成熟过程中分解而成，它可以非常敏感地反映破骨细胞的活性，是反映骨吸收的特异性指标〔15〕。本研究结果显示，治疗组用药1年后CTX水平明显降低，提示用药1年后破骨细胞活性被明显抑制。

OC及PINP均是非特异性胶原蛋白，主要由成骨细胞产生，其大部分沉积在骨基质中，当骨基质降解时，大量的OC及PINP会进入血液循环中，因此测定血液中OC及PINP的含量可以较好地反映成骨细胞的活性〔16,17〕。本研究结果显示，治疗组使用唑来膦酸1年后，OC及PINP均有所增加，提示随着用药时间的延长，治疗组成骨细胞的活性有所增强，但差异并不显著。唑来膦酸联合碳酸钙D3及阿法骨化醇对破骨细胞的抑制作用极为明显，但对成骨细胞仅有部分影响。

目前临床上治疗OP的双膦酸盐类药物较多，但口服双膦酸盐类药胃肠道反应较大，且部分患者服药后不能坚持直立30 min，故静脉使用唑来膦酸需要患者具有较高的耐受性和依从性〔18〕。唑来膦酸是第3代双膦酸盐类药物，在临床上被广泛用于治疗OP且疗效显著〔19〕。其注射后可迅速分布于全身骨骼，当进入破骨细胞后，可以抑制甲羟戊酸通路，抑制细胞内合成结构蛋白所必需的法尼基焦磷酸合成酶(FPP)的活性，从而导致破骨细胞的加速凋亡〔20〕。此外，其可以抑制破骨细胞介导的骨吸收，进一步发挥抗OP的作用〔21〕。与其他双膦酸盐相比，唑来膦酸静脉给药后，生物利用度高，半衰期长，1年仅需使用1次，提高了患者对药物使用的依从性〔22〕。本研究结果亦表明：与对照组相比，治疗组使用唑来膦酸1年后，各部位的骨密度、骨吸收标志物CTX及炎症指标均得以明显改善，提示临床应用唑来膦酸联合碳酸钙D3及阿法骨化醇治疗高血压合并OP疗效非常显著。

综上，对于高血压合并OP的患者，唑来膦酸联合碳酸钙D3及阿法骨化醇的治疗方案，主要通过抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，减少炎症因子的表达，从而减少骨量丢失，增加骨密度。因此，联合进行血液循环中炎症因子及骨转换标记物的监测，可以更好地评估抗OP药物的疗效。