肠内营养治疗对原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术后患者肝功能、凝血功能的影响及临床意义

王瑛 袁鹤立 袁楠 张博 郭建魁

(1开滦总医院肝胆外科，河北 唐山 063000；2华北理工大学附属医院)

原发性肝癌(PLC)按病理类型主要分为肝细胞癌(HCC)、胆管细胞癌及混合性肝癌。HCC是最常见的PLC〔1〕，具有独特的发病机制，5年生存率仅15%〔2〕，是全球死于癌症疾病的第二大原因〔3〕。肝癌治疗主要包括手术、局部治疗和全身治疗〔4〕。对于中晚期肝癌患者，其治疗方法主要有消融术和肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗〔5,6〕。加速康复外科理念在外科很多领域，如胃肠外科、肝胆外科、乳腺外科等都得到了广泛开展及深化〔7～9〕。术后传统的进食要求是待胃肠功能恢复出现肠道排气后才开始进食，而有研究表明，术后早期进行肠内营养治疗不仅有利于伤口愈合、减少感染，还可以帮助机体改善肝功能、促进胃肠功能恢复、缩短住院日等优点〔10,11〕。目前，国内外对恶性肿瘤患者的凝血功能研究较多，但关于HCC的报道相对有限，本文主要对比分析口服肠内营养剂和经口进食的方法对行TACE治疗后HCC患者肝功能、凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2014年6月至2016年6月在开滦总医院接受TACE的HCC患者90例，分为肠内营养组42例和对照组48例。纳入条件：①临床及病理学检查明确诊断为PLC。②术前肝穿刺活检病理为HCC。③均合并血管癌栓，肿瘤临床分期(TNM分期)为Ⅱ、Ⅲ期。④肿瘤部位未经过放化疗或其他抗肿瘤治疗。⑤学历、文化社会背景职业等无特殊限制。⑥知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①术前接受新辅助化疗或放疗。②肝功能Child-Pugh分级C级。③术后不能耐受或更改肠内营养治疗方案。④术前未达到有效控制乙型肝炎病毒患者。⑤肿瘤肝内转移或合并其他恶性肿瘤、丙肝后肝硬化患者。⑥特殊人群，如心理精神疾病、糖尿病、肾功能不全、血液系统疾病等患者。

两组术前均经过化验、影像学检查及病理检测确诊为HCC，术前碘过敏试验阴性。两组均行TACE治疗，术中单化疗药：注射用洛铂(生产厂家：海南长安国际制药有限公司，10 mg/支)，剂量50 mg/m2；碘化油注射液(生产厂家：烟台鲁银药业有限公司，10 ml/支)。两组均为同一组手术医师手术，纳入的HCC患者术前行营养风险筛查2002评分(NRS2002)后，均存在营养不良风险。研究方案获得医院伦理委员会批准。肠内营养组给予静脉营养及肠内营养支持，对照组给予静脉营养及传统术后饮食，两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 两组术后24 h内给予静脉置管滴注营养液，术后24 h开始，非蛋白质热量采用脂肪乳和葡萄糖供给，比例2∶3，疗程5 d。两组采用不同的营养支持治疗，能量配比均按照热量每日105 kJ/kg，氮供给每日0.2 g/kg，总液量50 ml/(kg·d)。术后护肝药为异甘草酸镁输5 d，1次/d，每次100 mg 〔商品名：甘美，生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，50 mg/支)，恶心、呕吐症状明显者加予盐酸托烷司琼注射液 (商品名：严迪，生产厂家：山西振东制药有限公司，5 ml/支)对症治疗，1次/d。

肠内营养组术后6 h内给予短肽型肠内营养剂〔商品名：百普素，生产厂家：荷兰纽迪希亚制药(无锡)有限公司，125 g/盒〕总量50～100 g，术后12～24 h给予患者口服总量100～125 g，2 d后总量125～250 g，3 d后可根据患者耐受情况，逐渐增加口服剂量，最大至325 g，疗程14 d。术后如果肠内营养组患者进食逐渐好转，可酌情减少肠内营养剂的剂量，最低剂量不低于125 g。注意观察术后患者胃肠功能，部分患者服用后会出现腹胀、腹泻等不良反应，可能与肠内营养液特殊气味及浓度过高等有关，服用前应按照混合均匀、少量多次、先稀后浓的方法口服，若患者胃肠症状较为明显，酌情给予胃动力药进行治疗。

对照组患者术后予传统术后饮食指导，先予流食，如水、牛奶、米汤等，可逐步过渡到半流食，如稀粥、细面条汤、鸡蛋羹、酸奶等。

1.3 检测方法 抽取两组患者手术前、手术后7、14 d空腹静脉血10 ml，采用全自动生化检测仪测定肝功能指标：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)及胆碱酯酶(CHE)。手术前、手术后7、14 d采集两组静脉血，每次不少于5 ml，检测其凝血功能指标，包括血浆D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)及凝血酶原时间(PT)。

1.4 检验设备 ①检测肝功能及血浆D-D仪器：日立7600-020全自动生化分析仪。②凝血四项仪器：STA-R Evolution全自动血凝仪。

1.5 两组术后并发症 观察两组术后并发症发生情况，包括肺感染、细菌性肝脓肿、肝衰竭等。

1.6 统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验。术后累积生存率采用Kaplan-Meier曲线计算及Log-rank检验。影响因素采用COX多因素回归分析。

2 结 果

2.1 两组手术前后肝功能指标比较 两组术前AST、ALT、ALB、DBIL、IBIL及CHE水平差异无统计学意义(P>0.05)；术后AST、ALT、DBIL、IBIL水平先升高后降低，ALB、CHE水平先下降后升高。肠内营养组术后14 d ALB、DBIL及CHE水平与对照组比较差异有统计学意义(t=11.642，2.884，6.251；P=0.017，0.015，0.031)，见表2。

表2 两组手术前后AST、ALT、ALB、DBIL、IBIL、CHE水平比较

与对照组比较:1)P<0.05；与术前比较:2)P<0.05；与术后7 d比较:3)P<0.05； 下表同

2.2 两组手术前后凝血功能比较 两组术前D-D、FIB、PT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组术后7 d D-D、FIB、PT及14 d D-D水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。肠内营养组术后14 d FIB、PT水平与对照组差异有统计学意义(t=5.381，7.281；P=0.035，0.041)，见表3。

表3 两组手术前后D-D、FIB、PT水平比较

2.3 两组手术后并发症比较 肠内营养组与对照组术后肺感染(1 vs 3例)、细菌性肝脓肿(1 vs 2例)、肝衰竭(0 vs 2例)、胸腹水(3 vs 7例)比较，差异有统计学意义(χ2=4.008,P=0.045)。

2.4 单因素、多因素生存分析HCC患者的预后 TNM分期、是否肠内营养治疗、TBIL、CHE、PT是影响PLC患者的预后因素(P<0.05)，见表4。多因素分析结果显示，是否肠内营养治疗是影响PLC患者预后的独立危险因素，而PT是其保护因素，见表5。

表4 影响HCC患者生存率单因素分析

表5 影响肝癌患者生存的多因素COX回归分析

3 讨 论

恶性肿瘤患者机体常处于高代谢状态，其营养不良原因多是由于机体能量消耗增高所致〔12〕。目前，对于不可手术切除的HCC患者而言，TACE被作为一线治疗方案，TACE治疗是通过准确选择肿瘤血管，把化疗药物栓塞灌注相应动脉，从而使局部化疗药物杀死癌细胞，并使肿瘤组织缺血坏死而达到提高患者生存率为目的的治疗方法〔13〕。TACE治疗作为姑息性治疗可以显著延长患者的总生存率〔14〕，是一种安全、有效，且不良反应较低的微创治疗手术方法〔15〕。腹痛和发热是TACE后较为常见的主要症状，通常术后2 w内可以逐步缓解，但胆管炎、胰腺炎、肺栓塞等严重并发症发生率很低〔16，17〕。肝损伤是TACE后的另一常见并发症，严重时甚至可以导致肝衰竭，是影响肝癌患者远期疗效的重要因素之一。目前，有多种方法已应用于肝功能的临床评估，包括静脉血检验、吲哚氰绿试验、影像学检查、自终末期肝病模型(MELD)评分、ALB-胆红素(ALBI)评分及Child-Pugh评分(CPS)。过去单一指标不再适合肝功能的准确客观评价，多指标联合应用能更好地评估患者预后。CPS是国内应用较广泛的肝功能评价方法，其中有肝性脑病、腹水、血清胆红素、ALB及PT 5个指标〔18〕。肠外营养容易引发患者发生肝功能异常及胆汁淤积，胆汁代谢功能紊乱会继续损害患者肝功能恢复〔19〕。2017年，欧洲临床营养与代谢大学(ESPEN)进一步明确指出了早期筛查癌症患者营养风险的重要性〔20〕。短肽型肠内营养剂(百普素)主要适用于胃肠道功能有损失，且不能足量摄入传统食物来提供机体营养需求的患者，而TACE术后的PLC患者由于术中化疗及自身肝功能代谢合成功能受损，所以当有营养不良风险时更适合此类患者服用。

人体血清中有两种CHE，分别是乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，也被称为真性CHE和假性CHE。其中，假性CHE曾被称为拟CHE，在肝细胞内合成，可以反映肝脏合成功能，其活力下降程度与肝病病情严重程度相关，研究也证实CHE可作为判断肝病预后重要敏感指标之一〔21～23〕。本研究结果说明，肠内营养组患者的肝脏合成ALB、CHE能力更强，肠内营养剂可以减少分解代谢，并促进机体合成，改善患者术后胆红素的代谢功能，促进胆酸和胆盐的代谢，从而促进术后患者肝脏功能的恢复。

临床常用检查凝血功能的指标主要有PT、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、FIB、D-D等。恶性肿瘤患者的凝血功能通常存在明显异常，而凝血功能的异常对恶性肿瘤的转移和复发过程又起重要作用〔24〕。有研究显示，恶性肿瘤患者的凝血系统及纤溶系统功能存在异常，而且与肿瘤的生长、转移、浸润及预后密切相关〔25〕。肝癌患者不少是由肝硬化进一步发展而来，而肝硬化患者的凝血功能通常较差，且同时存在出血或血栓形成，甚至有血栓栓塞后继发出血的可能〔26〕。人体内的凝血因子主要是在肝脏内合成，肝癌患者由于肝功能差，会出现PT延长、FIB下降的现象，监测肝癌患者的凝血功能有重要意义〔27〕。本研究结果说明，肠内营养治疗可以促进患者术后FIB的合成，且降低PT水平，减少出血可能，促进肝癌患者TACE治疗后的凝血功能恢复，但肠内营养治疗是否存在双向调节凝血功能，还需要进一步研究。本研究结果提示，肠内营养剂可以减少肝癌患者TACE治疗后并发症的出现，让患者在住院治疗过程中更安全。

目前，国内外关于影响PLC患者预后的研究结果也不尽相同，有研究指出癌细胞的来源、肿瘤大小、肿瘤标志物、是否累及血管、合并癌栓、是否合并未控制乙肝、治疗途径及药物等，均可能是影响PLC患者预后的危险因素〔28～31〕。本研究结果显示，是否肠内营养治疗是影响TACE后PLC患者预后的独立危险因素，PT是其保护因素；且未经肠内营养治疗的PLC患者预后较差，这一结果对TACE后观察PLC患者的病情及预后有一定的提示作用。

综上，肠内营养剂支持治疗可以促进PLC患者术后肝功能、凝血功能及早恢复，减少TACE治疗后并发症的出现，是否肠内营养治疗是影响TACE后PLC患者预后的独立危险因素，对行TACE治疗的PLC患者预后恢复具有一定的临床指导意义。