糖皮质激素应用对儿童身高、体质量增长速率和骨密度的影响

孔宪玲 潘晓芬 李小琳 林翠兰 陈 昂 刘玉玲

南方医科大学附属中山博爱医院儿科(中山 528403)

糖皮质激素(GC)在儿科各系统疾病中应用广泛，常见疾病包括肾脏疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病等，GC常见的副作用为骨质疏松和生长发育迟缓[1]。本文旨在探讨使用糖皮质激素的患儿在激素使用过程中身高和体质量的增长速率情况及其与激素使用剂量的相关性。同时探讨激素应用对骨密度减少的影响，以便监测生长受限，为GC应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入及排除标准：选取2016年1月—2017年12月在中山市博爱医院儿科住院及门诊的应用GC治疗(大于4周)的患儿(肾病综合征)，骨密度检测正常；有慢性肝炎、甲状腺疾病、先天性骨病、患有肿瘤、长期腹泻、应用大剂量肝素及抗癫痫药物等影响生长发育的疾病者排除。

1.2 资料收集

患儿的性别、年龄、身高和体质量、疾病类型，应用GC治疗的情况：包括激素应用时间(月)、激素使用剂量(泼尼松当量，mg/d)，激素使用减量情况。

1.3 激素使用过程中的身高、体质量应增长速率

按照“中国0～18岁儿童、青少年身高、体质量的标准化生长曲线”[2]，以年龄为横坐标，身高、体质量的中位数为横坐标，做散点图，拟合曲线，得出标准预测值的计算公式。

分别以研究对象激素应用前后的年龄代入公式，计算出标准预测值。以前后差值除以激素应用时间，作为应增长速率。

1.4 激素使用过程中的身高、体质量实际增长速率/应增长速率的比值

计算激素使用过程中的身高、体质量实际增长速率/应增长速率的比值。采用Pearson相关系数探讨该比值与激素平均用量的相关性。

1.5 骨密度评价

在激素治疗前后，采用化学发光法检测25(OH)维生素D评价骨密度，正常参考值75～200 nmol/L。

2 结 果

2.1 基本情况

共纳入研究对象25例，其中男童17例，女童8例，年龄(4.08±2.23)岁，身高(100.76±17.86 cm)，体质量(17.60±8.35)kg，追踪激素应用时间(随访时间)(7.76±1.23)月、激素使用平均剂量为(0.825±0.269)(mg/d)。激素使用情况，5例有反复，20例逐步减量，减量次数(0.90±0.97)3次。

2.2 标准预测值的计算

按照身高和体质量的特点，分别拟合二次多项式和三次多项式。标准预测值的计算公式如下：男性身高y=- 0.2252x2+10.218x+64.132；女性身高y=- 0.3167x2+11.251x+61.473；男性体质量y=- 0.56x3+0.21x2+1.2488x+7.6998；女性体质量y=- 0.009x3+0.2457x2+1.686x+7.2895。

2.3 患儿身高、体质量实际增长速率与应增长速率比较

25例研究对象在追踪期间内身高实际增长速率明显低于应增长速率，只达到54%。体质量实际增长速率高于应增长速率，达到117%。激素平均用量越高，身高的实际增长速率/应增长速率的数值越低(r=- 0.639，P=0.001)，体质量实际增长速率/应增长速率的数值越高(r=0.430，P=0.032)。提示激素平均用量越高，身高增长越受限制，体质量增加越明显。

表1 25例患儿身高、体质量实际增长速率与应增长速率比较 n=25

表2 25例患儿身高、体质量比值(实际增长 速率/应增长速率)与激素平均用量的相关性

2.4 激素应用前后25(OH)维生素D的差异

25例研究对象激素应用前25(OH)维生素D水平为(68.46±19.90) nmol/L，激素治疗后25(OH)维生素D水平为(64.99±23.53) nmol/L。经配对t检验，差异没有统计学意义(t=0.545，P=0.591)。可能由于在治疗期间常规补充维生素D和钙制剂300 mg，以及糖皮质激素用量较低(1 mg以内)。

3 讨 论

3.1 糖皮质激素对生长发育和骨密度的影响

GC最常见的副作用为生长发育迟缓和骨质疏松。有报道，持续应用GC 6个月以上，儿童生长发育会明显受限[3]。也有报道，哮喘患儿常规GC治疗后RUS骨龄、身高、体质量及BMI影响不大，身高增长速率在正常增长范围以内[4]。本研究以国家生长曲线作为标准测算应增长速率，通过追踪25例研究对象在GC使用期间生长发育情况，提示身高实际增长速率明显低于应增长速率(只达到54%)，体质量实际增长速率高于应增长速率，达到117%。

有研究提示，长期服用GC的患者引起的骨质疏松的发生率超过30%。在接受GC治疗初始阶段骨量丢失最为严重，骨密度的下降可达到20%左右，随着累积剂量的增加，骨量的流失也在增加。本研究可能由于研究对象数量较少、常规补充维生素D和钙制剂，以及糖皮质激素用量较低，未发现治疗前后的25(OH)维生素D的差异。按标准，预防剂量维生素，对不同年龄NS儿童GC治疗期间每天补充维生素D，1 000～2 000 IU[5]；伴骨密度降低患儿每天维生素D，治疗剂量 2 000～4 000 IU[6]；动态监测25(OH)D水平以评价储存状态，指导调整维生素D的剂量以维持血清25(OH)D>30 mg/L[7]。

3.2 糖皮质激素影响生长发育和骨密度的机制及相关因素

GC对生长抑制的作用比较复杂, 一方面影响体内钙稳态、增加骨吸收及减少骨形成过程导致GIOP[8]；另一方面通过抑制生长激素、性腺激素、甲状旁腺激素，甲状腺激素等因素影响生长。例如，对于NS患儿，长期超生理剂量应用GC，可抑制生长激素-胰岛素样生长因子轴GH/IGF-1轴代谢，继而影响全身及骨骺局部骨质代谢及生长发育[9]。

本研究发现激素平均用量越高，身高的实际增长速率越低。提示激素用量越高，身高增长越受限制。与相关研究报道的生长发育障碍与GC使用时间及剂量密切相关结论一致[10]。有研究表明[11]， GC无最小安全剂量，吸入GC也会引起骨质丢失，骨折风险与GC剂量密切相关，而且用药的第1年骨量丢失最快，骨量丢失率在12%～20%。彭晓杰[12]等研究报道指出，38.81%的患儿存在骨量异常，激素应用时间长、剂量大的患儿就更易发生骨量减少，与Suzuki等报道的一致[13]。而激素应用会对儿童体质量有增长作用，考虑有两方面的原因，一方面，糖皮质激素可以引起钠水储溜，致体质量增加；另一方面，糖皮质激素能使胃酸及胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，致摄入增多，体质量增加。

3.3 糖皮质激素应用患儿的生长发育和骨密度监测及干预

我国的GC应用相对不够规范，使用GC会抑制儿童生长发育，需密切监测[12]。因为不同剂量引起的效应不同，有研究，小剂量吸入GC时间不长，在治疗过程中如果加用一定量的维生素D和钙制剂，则不会对身高产生显著影响，也可减轻骨质疏松，且未发现其他不良反应[14-15]。国外相关回顾性研究发现GC治疗致腕骨发育受影响，说明长期GC治疗剂量虽小，但是仍会抑制生长发育，所以监测患儿生长发育状况，及时发现并干预，可将其对生长发育的影响降到最低[16]。

终止GC治疗后会有一段时间代偿性生长追赶效应[17]，有研究显示这一追赶效应并不是停用GC后都会发生，部分患儿甚至会有永久性的生长发育受损。儿童处于生长发育的阶段，应用GC可导致骨代谢的异常，从而影响正常的骨骼生长和发育，有很多儿童无法得到及时、合理的诊断和治疗，为了避免以及减少这些负面影响，在应用GC整个病程中定期检测机体各项指标，如身高、体质量、血清钙、维生素D、PTH、性激素、营养状态及生活方式等，综合评估生长发育情况，并及早予以相应的临床干预，如钙剂、维生素D，运动锻炼，改善营养状态及必要时予抗骨吸收、GH 及PTH等药物治疗，定期接受临床评估以及作出合理临床干预，减少GC对儿童骨骼生长发育的不良影响，提高患儿的预后和生活质量[9，18]。