尿量对肾功能下降的影响

刘颖逸，李贵森△

(1.遵义医科大学附属医院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾脏内科/肾脏病研究所，四川 成都 610072)

尿量为反应肾脏功能最重要的指标之一。研究表明，在一定水平的基础饮水量后，尿量与水的摄入量密切相关[1]，同时尿量也与体内电解质平衡、环境温度和湿度、个体运动量等多种因素相关。尿量减少是肾功能受损的重要标志之一。尽管尿量对于个体健康如此重要，但关于多少才是最佳的尿量仍然不清楚。近年来一些研究[2～8]探讨了尿量与肾脏功能进展之间的关系，包括针对一般人群的横断面、回顾性分析，针对慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者的横断面、回顾性、随机对照研究，但研究之间得出了不一致的结论。有的研究[4～6]支持尿量增加对肾脏功能保护有利，有研究[7，8]发现无明显相关性，而有研究[2，3]甚至认为尿量增加会促进肾功能恶化或CKD发生。本文就尿量与肾功能下降的研究进展进行综述。

1 尿量与肾功能进展的关系

1.1 肾小球滤过率下降速率是终末期肾病及不良事件发生的重要标志在CKD及非CKD患者中，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)皆可作为评估肾脏功能的指标，而最常用的则是估算GFR(estimated GFR，eGFR)[9]。多项研究[10～14]表明，GFR下降速率与进入终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)的时间长短和全因死亡率相关。

在一项大型队列研究中[11]，选取了在距离研究6-12月之前至少有2次血清肌酐测量结果的成人进行队列研究，与肾功能稳定的患者相比，在1年内eGFR下降超过25%的人群死亡风险有显著升高，并且eGFR在1年内下降25%或者在1年内CKD分期进展与死亡风险独立相关。而向海燕等[10]观察了403例随访时间>2年的CKD5期患者，评估患者初次就诊两年内eGFR变化，单因素分析及多因素分析皆提示2年内eGFR快速下降是CKD进展的危险因素。说明GFR的下降速率增加可能预示着不良结局。

既往多采用肌酐倍增(约相当于eGFR下降57%)作为终点事件。一项纳入37项随机对照试验9888例患者的Meta分析显示，从基线到12个月eGFR的变化率与患者肾脏终点事件[ESRD，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或肌酐倍增]呈线性相关，eGFR下降30%或40%可以作为替代终点[15]。美国肾脏病基金会和美国食品与药品监督管理局也同意将eGFR下降作为肾脏终点事件的替代指标[16]。

有研究对26246例CKD4期患者eGFR变化轨迹分析[17]，发现患者1年肾脏复合终点事件在快速下降型患者中明显增加，而全因死亡风险在快速下降型和先稳定后快速下降型中显著增加，表明不仅是eGFR下降速率，其变化轨迹也对不良事件有预测作用。

1.2 尿量增加促进肾小球滤过率下降Hebert等[2]对581例CKD患者进行回顾性分析，发现患者尿量越多，其GFR下降越快.无论多囊性肾病(polycystic kidney disease，PKD)或非PKD患者，持续的高尿量是慢性肾功能不全患者GFR下降速度加快的独立危险因素[2]。

而在一项为期12个月的小型半随机观察队列研究[3]中，肌酐清除率≥50 ml/(min·1.73 m)的成人显性多囊性肾病(adult dominant polycystic kidney disease，ADPKD)患者被分为高饮水量组(n=18)和对照组(n=16)。得出结论，高饮水量组肾脏体积的增长更快[3]，提示饮水量和尿量的增加对肾脏功能可能并不是保护因素。

1.3 尿量增加延缓肾小球滤过率下降Clark等对2148名社区人群的研究中[4]发现，随着24小时尿量的逐步递增，年度eGFR下降百分比相应减低，分别为1.3%，1.0%，0.8%和0.5%(P= 0.02)。因此认为，尿量较高的人群肾功能下降明显较慢[4]。而在Palmer等[5]在对3858例社区人群进行的饮食及水摄入的问卷调查中发现，在液体摄入量最高的这五分之一的参与者，CKD风险显著降低(多因素校正后OR 0.5，95%CI：0.32～0.77，P= 0.003)[5]。

不仅在社区人群中如此，在肾脏切除小鼠模型研究中也如此[6]，对一共18只已行5/6肾脏切除的小鼠进行分组，分为正常饮水组(n=9)和水化组(n=9)，发现在水化组中的小鼠肾脏硬化的发生率较低[6]。但该研究为动物模型研究，不能完全解释人类状况；只说明了肾脏硬化程度较低，但对具体的肾脏功能下降过程并无分析；且样本量太小，作为论据不够充分。Alonso等[18]对大鼠的动物研究中提示在大鼠中，通过持续高渗透刺激可诱导V2R的表达增加，而有研究表明[19]增加的水摄入通过减少血管加压素释放可减缓动物的肾囊肿生长，且肾血管加压素-V2R的阻断可减缓患者的囊肿生长。说明尿量的增多也可换来肾脏功能的下降减少。

Barash等[20]对13例ADPKD患者和10例健康对照者进行的一项短期干预实验，主要研究急性和持续水负荷对尿渗透压(Uosm)和3，5环磷酸腺苷(cAMP)水平的影响。在此研究中尿cAMP和渗透压降低与AVP活性降低一致。已经有研究证明了腺苷cAMP在通过B-Raf促进ADPKD肾小管上皮细胞增殖和囊肿生长以及细胞外调节激酶活化方面的重要作用[21]。AVP是一种抗利尿激素，通过激活G蛋白偶联的血管加压素2受体(V2Rs)来刺激cAMP的产生[22]。而cAMP在水负荷化后降低说明增加饮水量对延缓ADPKD囊肿进展可能有效。

另有人提出通过增加液体摄入来抑制AVP可以减缓ADPKD中的肾囊肿生长[23，24]，多囊肾大鼠模型的临床前实验表明增加水摄入量减少了肾脏肿大体积[25，26]，与AVP受体拮抗剂的疗效可能相似[27]。

1.4 尿量增加与肾功能下降不相关Sontrop等[7]在一项横断面研究中对3427名成人进行了分析，其中13%患有CKD。在具有最低(<2.0 L/d)与最高水摄入量(>4.3 L/d)的个体中CKD患病率更高[7]。表明在一般人群中水摄入量过多或过低都可能与肾脏病发病相关。

Clark等[8]在最近完成的一项随机对照研究中，纳入了590例CKD3期的CKD患者，随机分为水化组和对照组。在这些CKD患者中，控制水的摄入量并未对肾脏功能的下降速度有显著的影响。但该研究并未对CKD原发病如糖尿病或PKD进行分层分析，可影响分析结果。而且在一项用托伐普坦(血管加压素V2受体拮抗剂)和安慰剂治疗的常染色体线性遗传多囊肾患者的临床试验中，肾功能组间差异直到随机化后24～36个月才出现[28]，而本研究随访时间仅仅1年，结论可靠性仍需进一步研究。表1对上述研究进行汇总比较，可以看出关于尿量与肾功能下降的研究数量较少，多是横断面和回顾性分析，结论也不一致。

表1 关于尿量与肾功能进展的各项研究汇总

2 尿量对肾功能进展影响的可能机制

有研究显示，通过对切除5/6肾脏的小鼠模型进行研究[29]，发现联合使用V1/V2R阻断剂和ACEI/ARB类药物比单用ACEI/ARB类药物能更有效地延缓肾功能的进展，说明阻断V1/V2R可能对延缓肾脏功能有效。通常血管加压素的降低也预示着尿量的减少，这项研究侧面地提示了可以通过增加水的摄入量来降低血中血管加压素的浓度来延缓肾功能的进展。而肽素作为血管加压素的前体，在血浆的浓度较血管加压素更易测量，逐渐替代血管加压素，作为新的生物标志物[19]。

Roussel等[30]在针对糖尿患者的回顾性分析中发现，血管加压素和肽素在非CKD患者中呈正相关，而在CKD患者中，eGFR更低的组中，肽素比血管加压素下降得更快。Meijer等[31]发现肽素的升高与尿微量蛋白尿的升高有关，提示多喝水或药物干预以降低血浆加压素可能对肾脏有益，尤其在中老年患者中。在PKD患者的一项前瞻性的3年双盲安慰剂对照试验中[28]，V2受体拮抗剂托伐普坦显着减缓了PKD疾病的进展。有研究认为饮水量的增多可引起血液中血管加压素的水平下降[32]，通过降低血压及减缓肾脏纤维化等机制可达到保护肾功能目的[29]，而饮水量的增加则意味着尿量的增多，所以尿量的增多对肾功能有一定保护作用。但也有研究认为持续的高流量可造成肾脏血管的高灌注[2]，饮水量的增加虽稀释了血管加压素浓度，但水钠潴留依然能升高血压并造成高灌注状态，是肾脏病患者肾功能下降的独立危险因素。

Zittema等[33]在一项针对ADPKD和免疫球蛋白A肾病(immunoglobin A nephropathy，IgAN)患者的干预研究中发现，与具有相似肾功能降低水平的IgAN对照患者相比，ADPKD患者的尿浓缩能力明显下降，最大尿液渗透压下降更多。当疾病进展时，ADPKD患者在渴望饮水时血管加压素分泌增加。AVP的这种增加可能是有害的，因为AVP能促进细胞增殖和囊肿形成。因此，推测增加饮水量对ADPKD患者的肾脏功能来说应该具有保护作用[34]。

3 小结

现有的多项研究对尿量或者水摄入量与肾功能下降之间的关系无统一定论，但现有的大部分研究同意饮水量或尿量的增加对肾功能有一定的保护作用，比如血管加压素可能通过其对肾血流动力学，血压和肾小球系膜细胞和/或上皮细胞的影响而促进CKD进展[32]，饮水量的增多可引起血管加压素的下降从而降低血压减少肾脏的高灌注，理论上尿量的增多对肾功能有一定的保护作用。特别是对于多囊肾患者来说，对于能正常排出尿液及尿钠的患者，适量的增加水符合能有效地减缓肾囊肿的进展[23]。但最近一项随机对照研究[8]表明在CKD患者中饮水量的增加与肾功能的下降速率之间并无显著相关性，提示尿量与GFR下降之间存在复杂的关系，还需要更多随机对照研究或更大样本量的分析来确定二者间关系。