阿比特龙治疗去势抵抗性前列腺癌安全性分析

杜 鸿，李 俊，邱明星，

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院泌尿外科，四川 成都 610072)

前列腺癌(prostate cancer，Pca)已成为我国男性恶性肿瘤中发病率居第二的疾病，仅次于肺癌[1]。早期前列腺癌的发现率日趋增加[2]。手术或药物去势以及雄激素剥夺治疗(ADT)是有效的，因此内分泌治疗仍能使高危的前列腺癌患者受益，但经过一段疗程后，患者绝大多数进入去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段[3]，预示着患者预后不良[4]。新型药物醋酸阿比特龙能够在体内选择性抑制细胞色素P45017A1酶，从合成途径上阻断雄激素生成，是一种新的雄激素受体拮抗剂[5，6]。相关报道提出在使用阿比特龙后出现不同程度的药物副作用反应，但大部分并不需要临床干预，可自行好转[7]。本研究对55例CRPC患者的治疗数据进行回顾性分析，探讨醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗四川地区CRPC患者的药物安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015年10月至2017年10月我院泌尿外科治疗中心使用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗CRPC患者55例，均未接受过多西他赛化疗，且符合中国泌尿外科疾病诊断治疗指南制定的CRPC诊断标准[8]。按年龄、Gleason评分、基线前列腺特异性抗原(PSA)值的不同及骨转移情况分为60～69岁9例(16.3%)，70～79岁31例(56.3%)，80岁以上15例(27.4%)，中位年龄75.2岁 (62～88岁)；Gleason评分<8分13例(23.7%)，8分31例(56.3%)，>8分11例(20%)；基线PSA中位值 151.3 ng/ml，范围2.1～1092.0 ng/ml，PSA<20 ng/ml、20～80 ng/ml、>80 ng/ml者分别有13例(23.6%)、16例(29.1%)、26例(47.3%)。有骨转移者51例(92.7%)，无骨转移者4例(7.3%)。

1.2 治疗与随访治疗方案：每日一次空腹口服醋酸阿比特龙(泽珂，西安杨森)1000 mg(4×250 mg)联合小剂量泼尼松5 mg每日两次口服。告知患者严密门诊随访，定期每半月复查血液学、生命体征水平，每月复查血清PSA、睾酮水平，以及每三个月复查骨扫描、全腹增强CT等影像学检查。记录患者各项指标，不良反应及处理方法。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件处理数据。计数资料比较采用卡方检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组发生不良反应14例(25.5%)，其中肝损伤6例，血压升高4例，低血钾3例，心脏疾病2例，双下肢水肿1例，其中1例同时出现肝功能损伤和低血钾。不同年龄、Gleason评分、基线PSA值、骨转移情况及是否行二线内分泌治疗的患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)。见表1。

表1 不同基线情况患者治疗不良反应发生情况比较 (n)

对比COU-AA-302实验相关文献所报道的数据[7]，醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗CRPC最常见的不良反应为肝功能损害、高血压、低血钾、水钠潴留、心脏疾病、房颤等，见表2。上述不良反应中，我院数据与COU-AA-302实验对比，差异无统计学意义(P> 0.05)，总体发生率均处于较低水平且可控。

表2 本研究与COU-AA-302实验不良反应比较

3 讨论

在我科治疗的55例患者中不良反应(AE)发生率与COU-AA-302试验相比差异无统计学意义，本研究入组的数据样本量较少，患者PSA基线中位值为151.3 ng/ml，年龄中位值为75.2岁，均高于302研究的PSA基线中位值42.0 ng/ml和年龄中位值71岁；Gleason评分≥8分的患者比例高达76.4%，约68.4%患者使用过传统二线内分泌治疗(换雄、加量、撤退)，患者基线情况较之COU-AA-302报道的相关数据差[9]。

本研究中只有1例患者出现较严重肝功能损害，临床给予停药，保肝处理后肝功能恢复，其余13例患者出现的不良反应只予以密切随访观察，未改变药物剂量、停药或其他辅助治疗，随访一段时间后自行好转。而对于年龄较小，无基础疾病，肿瘤负荷低的患者，其对醋酸阿比特龙的耐受程度良好。单就年龄因素来看，出现AE的14例患者中，有12例>70岁，2例<70岁，似乎高龄患者更易出现不良反应，但进一步了解病史后发现，出现不良反应的这部分高龄患者本身具有不同的基础疾病，并在持续治疗中，而未出现不良反应的患者中，高龄患者同样也占了相当大的比率，因此单纯考虑年龄因素与药物AE的发生率是无意义的，并不能作为临床上预测AE发生的指标。其中出现不良反应的14例患者中，出现PSA Flare现象的4例，11例经过继续治疗后达到PSA缓解水平，高于患者总体PSA缓解水平(78.6% vs 56.4%)，PSA Flare的出现则与总体概率无差异(26.7% vs 25%)，同时不良反应未予干预而自行缓解，这部分患者出现不良反应可能与AA药物发挥作用，激发生理反应，破坏肿瘤细胞，引起机体不耐受而产生。

Matthew等[10]报道称临床应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗CRPC患者所发生不良反应的概率，对于ECOG评分相似的75岁以上的患者或更年轻的患者之间并无明显差异，并且不受既往化疗史的影响。老年患者表现出更多的不耐受更有可能与其肿瘤进展、负荷加重、基础疾病等相关。另有COU-AA-301实验的文献指出，在接受AA治疗的患者中，高龄患者所发生心血管相关等AE的风险的确较高，但有效积极的监测和管理能够使这种因素大大降低，少有致命危险出现。在实际临床治疗中，无论是老年患者或较年轻患者均有出现AE的案例，但对于老年患者来说，使用醋酸阿比特龙治疗所得到的风险收益比率是有利的，并且适用于多西他赛化疗之后的患者[11]。同时，国外一项关于患者长期暴露于低剂量强的松对CRPC患者AE发生率的影响报道称，对长期使用AA +低剂量P的治疗并不会引起AE发生率的增加，反而可以更好的管理患者的肿瘤相关不良事件。另有 COU-AA-301 的一项事后分析评估了患者皮质类固醇使用情况与OS之间的相关性，结果显示基线使用皮质类固醇不会对阿比特龙联合泼尼松治疗的临床获益产生不利影响[12]。

醋酸阿比特龙能够抑制多个来源的雄激素生物合成，而对人体肾上腺CYP17抑制作用可使雄激素和皮质醇水平降低，导致盐皮质激素过多，盐皮质激素过多导致的潜在影响即包括低钾血症、高血压和液体潴留等常见不良反应，因此建议临床医生将醋酸阿比特龙与泼尼松 5 mg bid联合使用，以降低盐皮质激素过多相关性CYP17抑制作用的影响，从而降低药物AE的发生。目前认为皮质类固醇能够良好地管理Pca患者相关治疗过程中的AE，改善患者生存质量，其在内分泌治疗和化疗期间同样具有作用，5 mg bid泼尼松给药方案是安全有效的且无明显的其他副作用，治疗Pca患者时应谨慎考虑类固醇相关的副作用，尤其是考虑以下几点：患者年龄、共病、类固醇累积暴露量、其他用药和生活方式等[13]。

综上所述，醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗Pca所发生的AE并不能靠单一的基线指标来预测，其发生与患者的基础疾病、肿瘤负荷、ECOG评分等相关联，出现不良反应应给与严密的监测，情况严重的可予以对应辅助治疗或减量、停药，绝大多数患者可自行缓解，且并不影响后期的疗效。对于CRPC患者的治疗的确使患者在PFS及OS上更多的获益，但介于药物AE的出现率在基础条件较差的患者中更高的情况，临床医生应在患者初诊mCRPC时就给予阿比特龙治疗，也许可以有效避免不良反应的发生。