慢性肾脏病合并丙型肝炎的治疗体会

陈晓农 王朝晖

［作者单位］上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科(上海，200025)(陈晓农;上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科主任，主任医师、硕士生导师。中国医师协会肾脏内科医师分会常委、中国医院管理协会血液净化管理分会常委、中国研究型医院学会血液净化专业委员会副主任委员等)

慢性肾脏病(CKD)是一个漫长的过程，期间可有很多合并症，如乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，两者有很多相似之处，如都通过血液、体液、母婴和性传播，病程呈现慢性过程，最后可导致肝硬化和肝细胞肝癌。根据《2015年慢性乙型肝炎防治指南》，我国HBV表面抗原在人群中的携带率为7.18%，是全球高流行区，上海瑞金医院肾脏科数据显示CKD各期患者HBV感染率和普通人群差异不大。而据世界卫生组织统计，全球HCV感染率约为2.8%，2015年中国丙型肝炎防治指南指出，我国抗HCV阳性率为0.43%，是HCV低流行区。我科未发表的数据显示，在连续两年肾活检患者中，抗HCV阳性率为0.33%，HCV RNA阳性率为0.27%，低于全国感染率;但在上海瑞金医院肾脏科维持性血透患者中，抗HCV阳性率2000年为52%，2010年为11.3%，在2016年我们联合上海第九人民医院北院的调查中发现，两家血透中心维持性血透患者446例中抗HCV阳性患者43例(9.6%)，HCV RNA阳性患者31人(7.0%)，以上数据显示虽然在维持性血液透析患者中HCV感染率呈逐渐下降趋势，但仍然远高于普通人群，血液透析患者是几种比较特殊的HCV高感染人群之一，也是亟需治疗的患者群。

HCV基因分型

HCV属于黄病毒科肝炎病毒属，其基因组为单股正链RNA，随着研究的深入，发现HCV存在不同的基因型，不同的基因型有着各异的治疗方案。丙型肝炎防治指南提示HCV 1b(GT1b)和2a(GT2a)基因型在我国较为常见，其中以1b型为主(56.8%)，其次为 2 型(24．1%)和 3 型(9.1%)，未发现基因4型和5型，6型相对较少(6.3%);而上述两家医院检测的30例HCV RNA阳性患者中1b型27例(90.0%)，2a型3例(10.0%)，1b型占主导地位，HCV基因分型对尿毒症血透患者合并丙型肝炎的精准治疗有很大参考价值。

慢性肾脏病合并丙型肝炎的治疗

丙型肝炎的治疗大致经过三个阶段。第一阶段是上世纪九十年代前，以对症为主的保肝治疗，降低转氨酶、清除黄疸是主要目标，但其疗效欠佳，既不能保证短期内肝功能恢复正常和停药后不再复发，也不能清除病毒减少长期并发症。第二阶段是2000年前后开始运用的普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性肾脏病(包括非透析和透析患者)合并丙型肝炎，后逐渐转为聚乙二醇干扰素(长效干扰素)联合利巴韦林治疗，疗程希望达到48周，但在我科10例患者中仅有4例完成全部疗程，治愈率为50%，不能完成全部疗程的主要原因是患者出现非常严重的不良反应，如高热和严重的流感症状等，而疗效的差强人意也使患者治疗信心不足，鉴于以上情况我们通常推荐年轻、预计寿命较长、一般情况较好或准备肾移植的患者进行治疗，第二阶段到2015年前后逐渐停用干扰素。

丙型肝炎治疗的第三阶段始于2011年，针对HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的出现使得丙型肝炎的治疗发生了革命性变化，小分子直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAAs)是里程碑式的发明，其联合干扰素+利巴韦林的方案使疗效得到极大提高;2014年，全口服DAAs疗法治愈率已达95%以上，且不需要联合副作用较大的干扰素，包括吉利德公司 SOF/LDV，SOF/VEL，SOF/VEL/VOX和艾伯维公司的3D/GP方案等，均已达到非常好的疗效，病毒基因分型和DAAs疗法使丙型肝炎进入精准治疗时代。2015年起，上述两家医院6例维持性血透合并丙型肝炎患者自行购买和服用海外DAAs药物，HCV基因型为5例GT1b和1例GT2a，治疗方案为基于索菲布韦(SOF)的不同抗病毒方案，疗程均为12周，均无明显不良反应，在治疗结束时病毒都转阴，治疗结束后平均随访15月，目前6例患者HCV RNA仍为阴性。需要指出的是，虽然基于SOF的治疗方案在目前维持性血透患者中使用较多，但因其约80%经由肾脏排泄，目前认为SOF在血液透析患者中的使用可能导致某些不良反应，使用仍存在一定争议，需要进一步研究阐明。2018年初，我们采用国内获准上市的艾伯维公司3D方案治疗1例维持性血液透析合并丙型肝炎GT1b患者，经12周治疗后HCV RNA转阴，期间患者无明显不良反应，随访六月仍持续阴性。

结合我们的经验，我们认为在CKD合并丙型肝炎患者的治疗中，需要与感染科通力合作，充分参考2018年美国肝病协会、欧洲肝病协会和KDIGO最新指南，制定针对性的丙型肝炎治疗方案。对于GFR＞30 ml/(min·1.73m2)(CKD 1～3期)的患者，可以执行已经批准的DAAs治疗方案;对于GFR＜30 ml/(min·1.73m2)(CKD 4～5 期)患者，针对 GT1b型可以采用奥比帕利+达塞布韦12周(3D方案)、格拉瑞韦+艾尔巴韦12周或格卡瑞韦+哌仑他韦8～12周等，针对GT2a型可以采用格卡瑞韦+哌仑他韦8～12周等方案治疗。

丙型肝炎治疗后血液透析患者的管理

经过DAAs治疗后，HCV RNA转阴的患者，由于抗HCV仍然阳性，我们以往的安排是在隔离区，对于抗HCV阳性伴HCV RNA阳性和抗HCV阳性伴HCV RNA阴性以不同的血液透析机进行分机透析治疗。2018-11-13国家卫生健康委员会颁发文件指出，经抗病毒治疗后HCV RNA首次转阴起6个月内，在隔离区固定透析机位第一个进行透析治疗;在HCV RNA持续转阴6个月以上时，在非隔离区固定透析机位进行透析治疗，每6月检查HCV RNA。

总之，虽然我国是HCV感染低流行区，但在维持性血液透析患者中HCV感染率相对较高，HCV GT1b和GT2a基因型是中国HCV主要基因型。以往的对症治疗疗效差，而以干扰素为基础的治疗由于副作用大不能广泛开展。DAAs由于口服方便、疗程较短、治愈率高和副作用少得以在短时间内广泛使用，HCV基因分型和DAAs疗法使丙型肝炎进入精准治疗时代，治疗方案的制定需要参考最新指南并与感染科通力合作，治疗有效HCV RNA转阴后血透患者的分区分机需要按最新规定执行。